Hypogonadotropic hypogonadism in women: causes, approaches to diagnosis and treatment

Dedov I.I., Melnichenko G.A., Ilovaiskaya I.A.

Hypogonadotropic hypogonadism caused by the impaired synthesis and/or secretion of gonadotropins may be organic (i.e. developing from anatomic and functional disorders in the hypothalamic-pituitary area in case of different chiasmal-cellar tumors) or may be functional, acquired, or congenital (mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor gene, the follicle-stimulating hormone (FSH) β-subunit gene, SF-1 and DAX-1 genes, impairments in the luteinizing hormone and FSH receptor genes, etc.). Neuropeptide Y (NPY), corticotropin-releasing hormone, leptin, ghrelin, and β-endorphin are involved in the development of functional impairments. The diagnosis of the disease comprises determination of gonadotropins and exclusion of hyperprolactinemia and other endocrine disorders, uterine and ovarian ultrasonography, and brain magnetic resonance imaging. Bone densitometry is indicated if amenorrhea lasts more than a year. When the causes of hypogonadotropic hypogonadism are revealed, they must be primarily eliminated (for example, to abolish stress, to avoid physical exercises, to restore normal body weight, or to treat pituitary tumors, etc.), which can recover menstrual function and fertility. In most cases, cyclic estrogen/gestagen therapy whose efficiency and safety requires long-term use of a combination of 17β-estradiol 2 mg and dydrogesterone 10 mg is, however, indicated for sustained hypoestrogenism in patients with hypogonadotropic hypogonadism.

«Гипогонадотропным» (или «центральным», «вторичным») называют гипогонадизм, формирующийся в результате нарушения синтеза и/или секреции гонадотропинов. Гипогонадотропный гипогонадизм может быть приобретенным или врожденным заболеванием, органическим или функциональным. Приобретенные органические формы гипогона-дотропного гипогонадизма развиваются в результате анатомо-функциональных расстройств гипоталамо-гипофизарной области при различных новообразованиях хиазмально-селлярной локализации (опухолях гипофиза, краниофарингиомах, и пр.) или других повреждениях (например, при формировании «пустого» турецкого седла) [1]. При этом могут возникать как органические нарушения нейронных путей гипоталамуса, так и изменения непосредственно в клетках аденогипофиза, что, в конечном счете, проявляется развитием функциональной несостоятельности гонадотрофов с нарушением секреции гонадотропинов. Снижение синтеза и секреции гонадотропинов может наблюдаться при геморрагических и ишемических инфарктах гипофиза, гранулематозных и инфильтративных заболеваниях с поражением гипоталамо-гипофизарной области (саркаидозе, туберкулезе, гистиоцитозе Х и др.). Кроме того, возможно развитие аутоиммунного поражения ткани гипофиза – так называемый лимфоцитарный гипофизит [2], при котором происходит диффузная инфильтрация ткани гипофиза лимфоцитами и лимфоидными элементами с развитием деструкции нормальных гипофизарных клеток. Этот процесс может сопровождаться недостаточностью тропных гормонов, в том числе и гонадотропинов. Центральный гипогонадизм может также являться следствием черепно-мозговой травмы (развивается примерно у 25% лиц, перенесших тяжелую или средне-тяжелую травму головного мозга) [3].

Функциональная гонадотропная недостаточность (или так называемая «функциональная гипоталамическая аменорея») является причиной примерно 30–35% случаев вторичной аменореи. В этих случаях причиной гипогонадизма становится снижение частоты и/или амплитуды импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), возникающее в отсутствие органического поражения гипоталамо-гипофизарной области [4]. Диагностическими критериями функциональной гонадотропной недостаточности можно считать отсутствие менструаций более 6 мес на фоне низких (<5 Ед/л) концентраций ЛГ и ФСГ при исключении других причин нарушений менструального цикла (гиперпролактинемии, гипотиреоза, гиперандрогении и пр.) и при отсутствии изменений гипоталамо-гипофизарной области, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [4].

Одной из самых распространенных причин функциональной гонадотропной недостаточности является хронический стресс («психогенная» или «стрессорная» аменорея). Другими причинами также считаются чрезмерные физические нагрузки (профессиональный спорт) и критическое снижение массы тела, крайняя форма которого наблюдается при нервной анорексии [4, 5].

В формировании функциональной гипоталамической аменореи принимают участие различные нейропептиды: нейропептид Y (NPY), кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), лептин, грелин и β-эндорфин, влияющие на секрецию ГнРГ. Патогенез функциональной аменореи при стрессе, избыточных физических нагрузках и потере массы тела сходен, хотя при различных заболеваниях являются ведущими те или иные нарушения секреции нейропептидов. Например, при физических нагрузках и потере массы тела в бóльшей степени наблюдается нарушение секреции NPY, при стресс-индуцированной аменорее и на фоне физических нагрузок – чрезмерная активация КРГ и т.д.

В патофизиологии стрессовой аменореи важную роль играет КРГ. У женщин с функциональной аменореей отмечается повышение секреции КРГ по сравнению со здоровыми женщинами [6], что, с одной стороны, считается косвенным подтверждением хронического стресса, а с другой – фактором нарушения секреции ГнРГ/гонадотропинов. Повышенная секреция КРГ прямо подавляет электрофизиологическую активность импульсного генератора ГнРГ [7]. Кроме того, повышение продукции КРГ стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфина, обладающих самостоятельным ингибирующим действием на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось [8]. При аменорее, индуцированной стрессом и физическими нагрузками, отмечается бóльшее повышение опиодергической активации по сравнению с аменореей на фоне потери массы тела [4].

При снижении массы тела следствием уменьшения доли жировой ткани является не только истощение энергетических запасов, но и нарушение регулярных механизмов репродуктивной функции, связанных с гормональной активностью адипоцитов (например, продукцией лептина и др. факторов). При индексе массы тела (ИМТ) от 18 до 25 кг/м2 функциональные нарушения менструального цикла встречаются менее часто по сравнению с пациентками с ИМТ<17 кг/м2 [9]. Концентрация лептина коррелирует с массой тела, ИМТ и процентным содержанием жировой ткани в организме [10]. Снижение концентрации лептина сопровождается снижением импульсной секреции ЛГ [11]. Кроме того, гиполептинемия приводит к активизации адренергической системы и повышению секреции КРГ и NPY, что стимулирует секрецию АКТГ и кортизола и является дополнительными факторами подавления секреции ГнРГ и ЛГ [12]. Снижение массы жировой ткани у женщин с аменореей на фоне дефицита массы тела является наиболее важным фактором снижения концентрации лептина. Прием пищи и энергетический баланс у женщин с аменореей влияют на соотношения «масса тела/ лептин» и «ИМТ/лептин»: увеличение массы тела всего лишь на 1 кг тут же приводит к быстрому повышению концентрации лептина [13]. Однако лептин может участвовать в формировании аменореи и без снижения массы тела. Было показано, что у женщин, сравнимых по возрасту, массе тела и содержанию жировой ткани в организме, при аменорее имелись более низкие концентрации лептина, чем при нормальном менструальном цикле [4]. Есть сообщения об успешном лечении гипоталамической аменореи рекомбинантным лептином [14].

У пациенток функциональной аменореей на фоне снижения массы тела также отмечается снижение базальной концентрации NPY [15]. Есть предположения, что NPY может быть основным кандидатом на роль координатора питания и репродукции на уровне центральной нервной системы [16]. Кроме того, в патогенезе функциональной аменореи при потере массы тела участвует грелин, который также подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Высокие концентрации грелина были отмечены после потери массы тела, индуцированной диетой или хирургическим вмешательством, при неадекватном пищевом поведении (даже на фоне нормального калоража) и при отрицательном энергетическом балансе [17, 18]. Концентрации грелина у женщин с неврогенной анорексией и аменореей значительно выше, чем у здоровых худеньких женщин [19]. Высокие концентрации грелина могут быть ответственны за продолжение аменореи после восстановления нормальной массы тела и нормализации концентраций лептина [20, 21].

Среди спортсменок особенно часто нарушения менструального цикла возникают у гимнасток, балерин, ныряльщиц и легкоатлеток, бегущих на длинные дистанции. У этих пациенток отмечается активизация секреции КРГ, β-эндорфина и грелина [22], а также крайне низкие концентрации лептина [23].

Врожденные нарушения секреции гонадотропинов, проявляющиеся гипогонадизмом, могут быть вызваны генетическими дефектами, которые обна-руживаются на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: нарушения секреции ГнРГ (с аносмией – синдром Каллмана, без аносмии – изолированный гипогонадотропный гипогонадизм), мутации гена рецептора ГнРГ, приводящие к снижению его активности; мутации β-субъединицы ФСГ; дефекты в гонадотрофах (мутации генов SF-1, DAX-1), нарушения в генах рецепторов ЛГ и ФСГ [24]. Большинство выявляемых врожденных случаев – спорадические, хотя встречается и Х-сцепленное наследование. Известны дефекты по меньшей мере двух аутосомных генов, приводящих к недостаточности ГнРГ [25]. Генетические мутации непосредственно самих молекул гонадотропинов ЛГ и ФСГ встречаются крайне редко.

Нарушения центральной регуляции синтеза и/или секреции гонадотропинов приводят к снижению уровня половых стероидов и развитию клинической симптоматики гипогонадизма. У пациенток с гипогонадизмом отмечаются нарушения регулярности менструального цикла по типу олиго/опсоменореи или аменореи (в 100% случаев), бесплодие, атрофические изменения слизистой оболочки гениталий, приводящие к урогенитальным расстройствам (до 70% случаев), гипоплазия молочных желез (40–60% случаев), скудное половое оволосение (20– 40%) [26, 27]. Кроме того, дефицит эстрогенов приводит к развитию остеопении той или иной степени (86% пациенток) и дислипидемических нарушений (до 45% пациенток) [28]. Вазомоторные нарушения, ассоциирующиеся с дефицитом эстрогенов в постменопаузе, возникают при центральном гипогонадизме редко – не более 10% случаев, однако бывают ярко выраженными и существенно ухудшают самочувствие женщины.

Начальные диагностические исследования включают определение содержания эстрадиола в сыворотке крови (для подтверждения гипоэстрогении), определение уровней ФСГ, ЛГ и пролактина для дифференциальной диагностики между центральным и яичниковым уровнями поражения гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси и исключения гиперпролактинемического гипогонадизма. Обязательно нужно провести определение уровней ТТГ и свободного тироксина для исключения нарушений функции щитовидной железы как причины менструальной дисфункции. Ультразвуковое исследование органов малого таза уточнит исходное состояние матки и яичников, а также будет простым и доступным методом контроля проводимого лечения. Для пациенток с первичной аменореей обязательно исследование кариотипа для исключения или диагностики генетических отклонений. Учитывая тот факт, что нарушения функции репродуктивной системы могут быть следствием органического поражения гипоталамо-гипофизарных структур, пациенткам с низкими уровнями гонадотропинов показано проведение МРТ головного мозга для исключения опухолей хиазмально-селлярной области [29, 30].

Женщинам с длительностью аменореи более года показано исследование минеральной плотности костной ткани (МПК), оптимальным методом обследования является дуальная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия. По нашим данным, у большинства пациенток (58%) с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом часто отмечаются сниженные показатели МПК как в шейке бедра, так и в поясничных позвонках, поэтому целесообразно проводить исследование обеих точек скелета [31]. По нашим данным, для пациенток с гипопитуитаризмом более характерно снижение МПК именно в позвоночнике (-2,5 SD по Z-критерию у 50% пациенток), поэтому этот отдел скелета является более важным для исследования [28, 31].

Дополнительные исследования могут включать биохимический анализ крови (определение показателей липидного спектра, ферментов печени, показателей минерального обмена), определение содержания других тропных гормонов гипофиза, а также необходимые лабораторно-инструментальные исследования, направленные на уточнение эндокринных нарушений, сопутствующих гипогонадизму.

В ряде случаев лечение заболеваний, сопровождающихся гипогонадизмом, приводит к восстановлению менструального цикла, и длительной заместительной терапии половыми гормонами в таких случаях не требуется. При функциональных нейроэндокринных расстройствах для восстановления нормальной менструальной функции необходимо исключение причин возникновения заболевания (ликвидация стресса, исключение физических нагрузок) и/или восстановление нормальной массы тела. Хирургическое, медикаментозное и/или лучевое лечение гормонально-активных опухолей гипофиза может приводить к восстановлению менструальной функции и фертильности. Так, например у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом лечение агонистами дофамина в подавляющем большинстве случаев (до 70% случаев) позволяет добиться нормализации функции репродуктивной системы [32]. В тех случаях, когда восстановить нормальный уровень половых стероидов не удается (например, после удаления опухолей хиазмально-селлярной области, при синдроме «пустого» турецкого седла), необходимо назначить лечение, направленное на восстановление менструальной функции, а также на предотвращение развития отдаленных последствий гипоэстрогении. Кроме того, отсутствие адекватной терапии половыми стероидами существенно снижает качество жизни пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, особенно если присутствуют и другие виды гипофизарной недостаточности [33].

Для женщин репродуктивного возраста принципы гормональной терапии основываются на восстановлении нормального уровня половых стероидов и поддержании регулярных циклов. Последовательное примененеие эстрогенов в постоянном адекватном дозовом режиме позволяет добиться регрессии симптомов гипоэстрогении, сочетание с прогестинами в циклическом режиме предупреждает пролиферативное воздействие эстрогенов на эндометрий и молочные железы. С этих позиций для пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом наиболее оптимальной для проведения длительного лечения является комбинация 17β-эстрадиола и дидрогестерона – аналога прогестерона, не теряющего своей активности при пероральном введении [28, 31, 33]. Принимать гормоны предпочтительно непрерывно, в двухфазном циклическом режиме: первые 14 дней принимают перорально 2 мг 17β-эстрадиола, следующие 14 дней – 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (дюфастон).

17β-эстрадиол оказывает положительное влияние на состояние урогенитального тракта, показатели липидного спектра крови и плотность костной ткани в различных отделах скелета. Дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмены. Более того, есть данные о том, что применение дидрогестерона в сочетании с 17β-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на сердечно-сосудистую систему [34].

Показанием к назначению эстрогенгестагенной терапии пациенткам той группы является необратимое нарушение менструальной функции, отсутствие возможности восстановления менструального цикла.

Длительный (более 5 лет) опыт применения комбинации 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (дюфастон) у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом свидетельствует о высокой эффективности и безопасности такого лечения. На фоне гормонального лечения у женщин существенно снижалось число жалоб, улучшалось общее состояние, отмечалось статистически значимое снижение содержания холестерина, триглицеридов, ионизированного кальция и щелочной фосфатазы, повышение МПК в поясничных позвонках на 8–10% и в проксимальной части бедра до 5–6% [28, 31]. Кроме того, на фоне гормональной терапии этими половыми стероидами отмечено существенное повышение качества жизни пациенток [33]

Эстрогенгестагенную терапию женщинам с гипогонадотропным гипогонадизмом желательно проводить до 50 лет – то есть до возраста предполагаемой менопаузы. После этого рубежа подходы к проведению заместительной гормональной терапии должны быть такими же, как и для всех женщин в климактерическом периоде. Необходимо учесть, что женщины с длительным анамнезом гипогонадизма имеют более высокий риск развития остеопороза. Одной из наиболее важных задач современной клинической эндокринологии является нормализация метаболических изменений, возникающих при недостаточном содержании тех или иных гормонов в организме больного человека. Неполноценность гормонального баланса может сопровождаться различной симптоматикой и, в конечном итоге, приводить к значительному ухудшению качества жизни. Гипогонадизм является полиэтиологическим заболеванием, возникающим на фоне различных вариантов нарушений синтеза и секреции гонадотропинов. В большинстве случаев диагноз может быть подтвержден рутинными гормональными исследованиями без проведения специальных фармакодинамических тестов. Эстрогенгестагенная терапия должна проводиться большинству женщин с центральным гипогонадизмом. Своевременная диагностика гипогонадизма и назначение адекватного лечения помогут существенно улучшить качество жизни женщин репродуктивного возраста с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.

References

1. Ilovajskaja I.A. Jetiologija priobretennogo gipopituitarizma u vzroslyh. Doktor Ru. 2010: 7 (58, ch. 2): 8–13.
2. De Bellis A., Ruocco G., Battaglia M., Conte M., Coronella C., Tirelli G. et al. Immunological and clinical aspects of lymphocytic hypophysitis. Clin. Sci. (Lond). 2008; 114(6): 413–21.
3. Bondanelli M., De Marinis L., Ambrosio M.R., Monesi M., Valle D., Zatelli M.C. et al. Occurrence of pituitary dysfunction following traumatic brain injury. J. Neurotrauma. 2004; 21(6): 685–96.
4. Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Warenik-Szymankiewicz A., Genazzani A.R. Functional hypothalamic amenorrhea: current view on neuroendocrine aberrations. Gynecol. Endocrinol. 2008; 24(1): 4–11.
5. Marshall L. A. Clinical evaluation of amenorrhea in active and athletic women. Clin. Sports Med. 1994; 13: 371–87.
6. Berga S.L., Loucks-Daniels T.L., Adler L.J., Chrousos G.P., Cameron J.L., Matthews K.A., Marcus M.D. Cerebrospinal fluid levels of corticotropin-releasing hormone in women with functional hypothalamic amenorrhea. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(4): 776–81; discussion 781–4.
7. Genazzani A.D. Neuroendocrine aspects of amenorrhea related to stress. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2005; 2(4): 661–8.
8. Rivier C., Brownstein M., Spiess J., Rivier J., Vale W. In vivo corticotropin-releasing factor-induced secretion of adrenocorticotropin, beta-endorphin, and corticosterone. Endocrinology. 1982; 110(1): 272–78.
9. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: a review. Fertil. Steril. 2002; 77: 433–44.
10. Ahima R.S. Body fat, leptin, and hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 959–62.
11. Carro E., Pinilla L., Seoane L.M., Considine R.V., Aguilar E., Casanueva F.F., Dieguez C. Influence of endogenous leptin tone on the estrous cycle and luteinizing hormone pulsatility in female rats. Neuroendocrinology. 1997; 66(6): 375–7.
12. Herpertz S., Albers N., Wagner R., Pelz B., Köpp W., Mann K. et al. Longitudinal changes of circadian leptin, insulin and cortisol plasma levels and their correlation during refeeding in patients with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 2000; 142(4): 373–9.
13. Andrico S., Gambera A., Specchia C., Pellegrini C., Falsetti L., Sartori E. Leptin in functional hypothalamic amenorrhoea. Hum. Reprod. 2002; 17(8): 2043–8.
14. Welt C.K., Chan J.L., Bullen J., Murphy R., Smith P., DePaoli A.M. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2004; 351(10): 987–97.
15. Pedrazzini T., Pralong F., Grouzmann E. Neuropeptide Y: the universal soldier. Cell. Mol. Life Sci. 2003; 60: 350–77.
16. Wójcik-Gładysz A., Polkowska J. Neuropeptide Y - a neuromodulatory link between nutrition and reproduction at the central nervous system level. Reprod. Biol. 2006; 6 (Suppl. 2): 21–8.
17. Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S., Breen P.A., Ma M.K., Dellinger E.P., Purnell J.Q. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N. Engl. J. Med. 2002; 346(21): 1623–30.
18. Schneider L.F., Warren M.P. Functional hypothalamic amenorrhea is associated with elevated ghrelin and disordered eating. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1744–9.
19. Tolle V., Kadem M., Bluet-Pajot M.T., Frere D., Foulon C., Bossu C. et al. Balance in ghrelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa patients and constitutionally thin women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(1): 109–16.
20. Schneider L.F., Warren M.P. Functional hypothalamic amenorrhea is associated with elevated ghrelin and disordered eating. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1744–9.
21. Chan J.L., Bullen J., Lee J.H., Yiannakouris N., Mantzoros C.S. Ghrelin levels are not regulated by recombinant leptin administration and/or three days of fasting in healthy subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(1): 335–43.
22. De Souza M.J., Leidy H.J., O'Donnell E., Lasley B., Williams N.I. Fasting ghrelin levels in physically active women: relationship with menstrual disturbances and metabolic hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(7): 3536–42.
23. Marcus M.D., Loucks T.L., Berga S.L. Psychological correlates of functional hypothalamic amenorrhea. Fertil. Steril. 2001; 76(2): 310–6.
24. Bry-Gauillard H., Trabado S., Bouligand J., Sarfati J., Francou B., Salenave S. et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics. Ann. Endocrinol. (Paris). 2010; 71(3): 158–62.
25. Tsutsumi R., Webster N.J. GnRH pulsatility, the pituitary response and reproductive dysfunction. Endocr. J. 2009; 56(6): 729–37.
26. Zyrjaeva N.A. Sistemnye izmenenija i ih korrekcija pri gipogonadotropnom gipogonadizme u zhenshhin: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M.; 2004. 29 s.
27. Ilovajskaja I.A., Zekcer V.Ju., Pishhulin A.A., Goncharov N.P., Marova E.I. Jeffektivnost' zamestitel'noj gormonal'noj terapii v lechenii zhenshhin s gipogonadotropnym gipogonadizmom. Akusherstvo i ginekologija. 2005; 4: 53–4.
28. Zekcer V.Ju., Ilovajskaja I.A., Il'in A.V., Kolesnikova G.S., Marova E.I., Mel'nichenko G.A. Narushenija metabolizma i ih korrekcija u zhenshhin s gipogonadotropnoj amenoreej. Ozhirenie i metabolizm. 2006; 4: 54–7.
29. Ilovajskaja I.A. Diagnostika i lechenie gipopituitarizma. V kn.: Dedov I.I., red. Klinicheskaja nejrojendokrinologija. M.: UP Print; 2011: 220–38.
30. Dedov I.I., Marova E.I., Ilovajskaja I.A., Manchenko O.V. Gipogonadotropnyj gipogonadizm u zhenshhin. Akusherstvo i ginekologija. 2001; 3: 6-10.
31. Ilovajskaja I.A., Zekcer V.Ju., Il'in A.V., Goncharov N.P., Dedov I.I. Jeffekty dlitel'nogo primenenija jestrogen-gestagennoj terapii u zhenshhin reproduktivnogo vozrasta s izolirovannym gipogonadotropnym gipogonadizmom. Ozhirenie i metabolizm. 2010; 1: 52–7.
32.Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Romancova T.I., Dzeranova L.K. i dr. Giperprolaktinemija. Sovremennye podhody i starye problemy. Vestnik reproduktivnogo zdorov'ja. 2009; 2: 2–8.
33.Ilovajskaja I.A., Zekcer V.Ju., Mihajlova D.S., Goncharov N.P., Mel'nichenko G.A. Vlijanie zamestitel'noj gormonal'noj terapii na kachestvo zhizni pacientok s gipogonadotropnym gipogonadizmom. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2008; 7(3): 48–55.
34.Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular system. Gynecol. Endocrinol. 2007; 23 (Suppl. 1): 2–8.

About the Authors

Professor Dedov Ivan Ivanovich, MD, Academician of the Russian Academy of Sciences, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences; Director, Endocrinology Research Center, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; Director, Federal Diabetology Center, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; Head, Department of Endocrinology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; President, Russian Academy of Medical Sciences; N.I. Pirogov prize and gold medal winner; Honored Scientist of the Russian Federation
Address: 11, Dm. Ulyanov St., Moscow 117036, Russia. Telephone: 8 (499) 124-43-00. E-mail: dedov@endocrincentr.ru

Professor Melnichenko Galina Afanasyevna, MD, Deputy Director, Endocrinology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia; Director, Institute of Clinical Endocrinology, Endocrinology Research Center, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences
Address: 11, Dm. Ulyanov St., Moscow 117036, Russia. Telephone: 8 (495) 500-00-96. E-mail: melnich@endocrincentr.ru

Ilovaiskaya Irena Adolfovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Leading Researcher, Department of Therapeutic Endocrinology, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute
Address: 61/2, Shchepkin St., Building 9, Moscow 129110, Russia. Telephone: 8 (901) 545-38-09. E-mail: info@endocrin-help.ru irena.ilov@yandex.ru
By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.