Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО

Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Кветной И.М., Коган И.Ю., Джемлиханова Л.Х., Крихели И.О., Федорова И.Д., Лесик Е.А., Шарфи Ю.Н., Крылова Ю.С., Шильникова Е.М.

ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии, Россия
Цель исследования. Изучение экспрессии LIF, TGF-β1 и VEGF-А в поверхностном и железистом эпителии, а также в стромальном компоненте эндометрия посредством иммуногистохимического (ИГХ) анализа. Материал и методы. Ткань эндометрия получали в период окна имплантации в цикле перед проведением ЭКО у 48 бесплодных женщин, проходивших лечение методом ЭКО с последующим переносом эмбрионов. Сравнивали экспрессию исследуемых факторов у 23 женщин с наступившей в результате ЭКО беременностью и у 25 женщин, у которых беременность после ЭКО не наступила. Результаты. Была выявлена значительно высокая экспрессия LIF в поверхностном и железистом эпителии и VEGF-А в строме эндометрия, у женщин с наступившей беременностью по сравнению с женщинами, у которых беременность не наступила (р<0,01). Определение экспрессии LIF в поверхностном и железистом эпителии и VEGF-A в строме эндометрия дает возможность прогнозировать наступление беременности в циклах ЭКО с вероятностью 72,92%. Заключение. Наиболее информативными показателями в отношении исходов ЭКО является оптическая плотность экспрессии LIF в поверхностном и железистом эпителии и VEGF-A в строме эндометрия, полученного на 20–23-й день цикла, предшествующего проведению лечебного цикла ЭКО.

Ключевые слова

экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)
эндометрий
рецептивность
имплантация
лейкемия ингибирующий фактор
сосудистый эндотелиальный фактор роста
трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1)

Процесс имплантации эмбриона до сих пор остается не до конца изученным этапом, лимитирующим частоту успешных исходов циклов ЭКО [1]. Несомненно, что результативность циклов ЭКО во многом зависит от адекватной готовности эндометрия к имплантации эмбриона, от качества перенесенного эмбриона в полость матки и от синхронности их взаимодействий в период окна имплантации. На ранних этапах имплантации между эмбрионом и эндометрием происходят различные молекулярные взаимодействия, которые опосредуются рядом цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул адгезии и их рецепторов, определяющих регуляцию дифференцировки, адгезии и инвазии трофобласта. Таким образом, поиск предиктивной оценки имплантационной способности эндометрия является актуальной задачей. Для достижения этой цели применялись различные методы исследования и получены противоречивые результаты [2–9]. Биопсия эндометрия на сегодняшний день остается наиболее распространенным методом получения материала, который после соответствующей обработки может быть исследован на различные иммуногистохимические маркеры. Кроме того, существуют данные, что выполнение биопсии эндометрия в цикле, предшествующем переносу эмбриона, благотворно влияет на результат лечения в программе ЭКО за счет стимулирующего действия местного повреждения на выработку цитокинов [10]. Среди наиболее важных факторов, участвующих в процессе имплантации, выделяют лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Целью исследования было изучение экспрессии LIF, TGF-β1 и VEGF в поверхностном и железистом эпителии, а также в стромальном компоненте эндометрия посредством иммуногистохимического (ИГХ) анализа.

Материал и методы исследования

Морфологические и ИГХ-особенности эндометрия были проанализированы у 48 женщин, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО с последующим переносом эмбрионов в полость матки на базе ФГБУ НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. В зависимости от исхода лечения ретроспективно были сформированы 2 группы. В I группу вошли 23 (47,92%) женщины с эхографически подтвержденной беременностью, II группа состояла из 25 (52,08%) женщин, у которых беременность не наступила. Возраст женщин колебался от 24 до 35 лет. Уровень фолликулостимулирующего гормона в крови, определенный на 3–5-й день менструального цикла (д.м.ц) у всех обследованных женщин не превышал 11 МЕ/л, при ультразвуковом исследовании на 3–5-й д.м.ц определялось от 7 до 12 антральных фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников. Всем женщинам проводился стандартный протокол ЭКО или ЭКО с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов (ИКСИ) с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Для поддержки лютеиновой фазы цикла применялся микронизированный прогестерон (крайнон, Serono; утрожестан, BESINSHEALTHCARE). Проводили перенос только морфологически качественных эмбрионов на 4-е или 5-е сутки культивирования. Оставшиеся эмбрионы были криоконсервированы методом витрификации. Диагностика беременности проводили путем определения хорионического гонадотропина человека в крови на 14-й день после переноса эмбрионов в полость матки и подтверждали ультразвуковым исследованием на 21-й день.

Биопсию эндометрия выполняли в период предполагаемого окна имплантации на 20–23-й д.м.ц в цикле, предшествующем циклу ЭКО, с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier (Jiangsu Suyun Medical Materials Co., Ltd., КНР). Овуляция подтверждалась ультразвуковым методом и путем определения пика лютеинизирующего гормона в моче. Полученные образцы эндометрия обрабатывали по стандартной методике с получением парафиновых блоков. ИГХ-исследование проводилось на депарафинизированных и дегидратированных срезах толщиной 4–6 мкм с использованием авидин-биотинового иммунопероксидазного метода. Уровень экспрессии LIF в эндометрии определяли с использованием Abcam, Rabbit polyclonal Anti-LIF antibody (ab135629) разведение 1:100, уровень экспрессии VEGF-А определяли с использованием Abcam, Monoclonal Mouse Anti-VЕGF-А antibody (ab28775) разведение 1:50, для TGF-β1 использовались «Novocastra» Monoclonal Mouse Anti-Transforming Growth Factor Beta в разведении 1:40.

Исследование проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений Морфология 5.2. В каждом случае анализировали 5 полей зрения при увеличении 400+. Относительную площадь экспрессии рассчитывали как отношение площади, занимаемой иммунопозитивными клетками, к общей площади клеток в поле зрения и выражали в процентах. Оптическую плотность экспрессии выявленных продуктов измеряли в условных единицах. Указанные параметры отражают интенсивность синтеза или накопления исследуемых молекул.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием стандартного пакета Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows версия 6.0, StatSoft Inc. (США). Для оценки межгрупповых различий значений признаков применяли ранговый U-критерий Манна–Уитни. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95% уровень значимости) и р<0,01 (99% уровень значимости). Для выявления наиболее значимых показателей, определяющих исход цикла ЭКО, была проведена процедура пошагового дискриминантного анализа, в составе переменных которой были включены относительная площадь и оптическая плотность экспрессии всех трех исследуемых факторов во всех структурах эндометрия.

Результаты исследования

Данные анамнеза достоверно не отличались у женщин обеих клинических групп (р>0,05). Средний возраст пациенток составил 30,40±0,46 года, средний индекс массы тела – 24,06±0,48. Избыточная масса тела была отмечена у 20 (41,66%) женщин. Продолжительность бесплодия варьировала от 1,5 до 14 лет, в среднем составила 5,17±0,38 года. Впервые лечение бесплодия с применением методов вспомогательной репродуктивной технологии проводилось у 33 (68,75%), повторно – у 15 (31,25%) женщин. Были установлены следующие факторы бесплодия: трубно-перитонеальный – у 25 (52,08%) женщин, мужской – у 23 (47,92%), у 12 (25%) имело место бесплодие в результате наружного генитального эндометриоза I–II степени. Сочетание факторов бесплодия имелось у 14 (29,17%) женщин. У 12 (52,17%) пациенток первой группы и у 11 (44%) второй оплодотворение было проведено методом ИКСИ в связи с наличием мужского фактора бесплодия. Средняя доза рекомбинантных гонадотропинов, количество полученных ооцитов и перенесенных эмбрионов не отличались в исследуемых клинических группах. Осуществлялся перенос только морфологически качественных эмбрионов. Частота имплантации составила 34,52% (54/84). Частота наступления беременности составила 47,92% (23/48). У 6 женщин (26,08%) наступила беременность двойней. У четырех женщин (17,39%) была выявлена неразвивающаяся беременность на ранних сроках. Беременность прогрессирует у 12 женщин (52,17%) и соответствует третьему триместру беременности. У 7 женщин (30,43%) беременность закончилась родами, среди которых у двух (28,57%) наступили преждевременные роды.

Экспрессия LIF в ткани эндометрия отмечалась в основном поверхностным и железистым эпителием и в меньшей степени – в строме эндометрия (рис. 1, 2 см. на вклейке). В среднем относительная площадь экспрессии в поверхностном и железистом эпителии в 54 раза превышала площадь экспрессии LIF в строме (10,92±0,73 и 0,20±0,01 соответственно). Оптическая плотность экспрессии LIF поверхностным эпителием в среднем превышала в 20 раз оптическую плотность в строме (1,201±0,318 и 0,060±0,014 соответственно).

Относительная площадь экспрессии LIF в железистом и поверхностном эпителии эндометрия была достоверно выше у женщин I группы и в среднем составила 12,86±1,03% в сравнении с женщинами II группы – 9,13±0,93% (р<0,05) (рис. 3). Относительная площадь экспрессии LIF в строме эндометрия была значительно выше у женщин I группы и в среднем составила 1,65±0,45 по сравнению с женщинами II группы – 0,9±0,45 (р<0,05).

У женщин I группы было отмечено значительное увеличение оптической плотности экспрессии LIF в железистом и поверхностном эпителии, и в среднем она составила 0,240±0,013 у.е. в сравнении с женщинами II группы – 0,168±0,008 у.е. (р<0,01) (рис. 4). У женщин с наступившей беременностью оптическая плотность экспрессии LIF в строме эндометрия была достоверно выше и в среднем составила 0,098±0,022 у.е. по сравнению с женщинами, у которых беременность в результате ЭКО не наступила – 0,027±0,013 у.е. (р<0,01).

Экспрессия VEGF-А отмечалась только в стромальном компоненте ткани эндометрия и отсутствовала в поверхностном и в железистом эпителии эндометрия (рис. 5, 6 см. на вклейке).

Относительная площадь экспрессии VEGF-А в строме эндометрия достоверно не отличалась у женщин обеих клинических групп (р>0,05).

Оптическая плотность экспрессии VEGF-А в строме эндометрия была достоверно выше у женщин с наступившей беременностью и в среднем составила 0,195±0,0132 у.е. в сравнении с женщинами у которых беременность не наступила – 0,143±0,012 у.е. (р<0,01) (рис. 7).

При ИГХ-окрашивании ткани эндометрия экспрессия TGF-β1 была выявлена в основном в железистом и поверхностном эпителии эндометрия и в меньшей степени – в строме. Обнаружена тенденция к увеличению относительной площади и оптической плотности экспрессии TGF-β1 у женщин с наступившей беременностью по отношению к результатам, полученным в группе женщин, у которых беременность в результате ЭКО не наступила. Однако исследуемые показатели не имели достоверных различий у больных исследуемых групп (р>0,05).

Была выявлена умеренная положительная корреляция между относительной площадью экспрессии LIF в поверхностном и железистом эпителии эндометрия (r=0,37, р<0,05), оптической плотностью экспрессии VEGF-A в строме эндометрия (r=0,40, р<0,05) и наступлением беременности. Более выраженная сопряженность была отмечена в отношении оптической плотности экспрессии LIF в поверхностном и железистом эпителии эндометрия (r=0,57, р<0,05) и наступлением беременности.

После проведения дискриминантного анализа, в который включали относительную площадь и оптическую плотность экспрессии LIF, VEGF-А и TGF-β1 в эндометрии, было выявлено, что оптическая плотность экспрессии LIF и VEGF-А в поверхностном и железистом эпителии эндометрия оказывает наиболее существенное влияние на наступление беременности в цикле ЭКО и позволяет предсказать вероятность ее наступления с точностью 72,92%.

Обсуждение

Иммунологическая теория имплантации впервые была провозглашена Tom Wegmann в 1993 г. [11] и с тех пор роль иммунологических факторов, в том числе цитокинов и факторов роста, в формировании иммунной толерантности во время имплантации и на протяжении беременности стало главной темой обсуждения в области репродуктивной иммунологии. Ткань эндометрия, полученная нами на 20–23-й день менструального цикла, предшествующего проведению ЭКО, может предоставить информацию о степени готовности эндометрия к имплантации бластоцисты в этот период времени и во время цикла ЭКО, несмотря на негативное влияние стимуляции суперовуляции на выработку эндометрием иммунологических факторов, необходимых для совершения процесса имплантации [12, 13]. Поиск маркеров, позволяющих прогнозировать рецептивность эндометрия в циклах ЭКО, является одной из важнейших и не до конца решенных на сегодняшний день задач. Нами была проведена попытка максимальной стандартизации исходных условий: все пациентки были раннего репродуктивного возраста, всем проводилось лечение бесплодия с применением одинаковых протоколов стимуляции суперовуляции, качество полученных ооцитов и перенесенных эмбрионов не отличалось, все полученные биоптаты эндометрия в период предполагаемого окна имплантации были ранней и средней стадии фазы секреции, а также обработка полученного материала и его оценка проводились стандартным методом с использованием одной компьютерной системы подсчета данных. Одними из важнейших факторов регуляции процесса адгезии и инвазии эмбриона признаны LIF [14, 15] и TGF-β [6, 16–18]. В период предполагаемого окна имплантации LIF появляется на поверхности пиноподий, где происходит первый контакт с трофобластом, который имеет на своей поверхности рецепторы к этому цитокину. Адекватная васкуляризация эндометрия необходима для совершения процесса имплантации. В этом процессе ключевая роль отводится VEGF-A. Считается, что именно он является основным ангиогенным фактором, регулирующим рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в эндометрии человека [19–21]. Не менее важная роль принадлежит TGF-β, который участвует в регуляции толерантности иммунной системы матери к имплантируемому эмбриону, путем смещения Th1-иммунной реакции в сторону Th2, что обеспечивает иммунологически благоприятные условия для реализации процесса имплантации и прогрессирования беременности [22, 23].

Как уже было отмечено ранее, в период предполагаемого окна имплантации в поверхностном и железистом эпителии эндометрия и в меньшей степени в строме преобладает экспрессия LIF, VEGF-А и TGF-β1 [24–29], что соответствует и результатам нашего исследования. Эти данные позволяют сделать вывод о существенной роли перечисленных факторов в обеспечении полноценного процесса имплантации.

Отмечено снижение экспрессии LIF, VEGF-A и TGF-β1 в ткани эндометрия в период предполагаемого окна имплантации у женщин с идиопатическим бесплодием [18, 30, 31], неудачными попытками ЭКО и бесплодием, обусловленным эндометриозом [32, 33], а также у женщин с привычным невынашиванием беременности [34, 35] по сравнению с фертильными женщинами, что подтверждает их важность для благополучного наступления и прогрессирования беременности.

Оптическая плотность экспрессии LIF и VEGF-A в группе женщин с наступившей беременностью в результате ЭКО была гораздо выше (в 1,4 и в 1,3 раза соответственно), чем в группе женщин, у которых беременность не наступила, что отражает прогностическую ценность указанных параметров и согласуется с ранее полученными выводами других авторов [36, 37].

Таким образом, оценка оптической плотности экспрессии LIF и VEGF-A в эндометрии, отражающая интенсивность синтеза или накопления этих факторов, является наиболее эффективным прогностическим признаком в отношении исходов ЭКО.

По результатам нашего исследования у больных с наступившей после ЭКО беременностью также отмечалась тенденция к увеличению экспрессии TGF-β1 всеми структурами эндометрия, однако эти различия не были статистически достоверными. Поэтому, на наш взгляд, экспрессия TGF-β1 в структурах эндометрия не может являться прогностическим критерием имплантационной способности эндометрия.

В последние годы проводятся попытки использования рекомбинантных форм LIF и VEGF с целью улучшения качества эмбрионов и имплантационных свойств эндометрия [38, 39], однако на сегодняшний день их клиническое применение в естественных циклах и в циклах ЭКО остается ограниченным.

Выводы

1. При ИГХ окрашивании и оценке относительной площади и оптической плотности экспрессии исследуемых факторов выявлено, что LIF и TGF-β1 экспрессируются в период окна имплантации в основном в железистом и поверхностном эпителии эндометрия и в меньшей степени в строме, в то время как экспрессия VEGF-A отмечается в стромальном компоненте эндометрия.

2. В период предполагаемого окна имплантации экспрессия LIF в железистом и поверхностном эпителии эндометрия и VEGF-A в строме эндометрия у больных с последующей беременностью в результате ЭКО значительно (р<0,01) превышают эти показатели в эндометрии женщин с отсутствием имплантации.

3. Определение оптической плотности экспрессии LIF в железистом и поверхностном слоях и VEGF-А в строме эндометрия дает возможность прогнозировать наступление беременности в циклах ЭКО с вероятностью 72,92%.

Список литературы

1. Edwards R.G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? Reprod. Biomed. Online. 2006; 13(6): 887-904.
2. Berlanga O., Bradshaw H.B., Vilella-Mitjana F., Garrido-Gómez T., Simón C. How endometrial secretomics can help in predicting implantation. Placenta. 2011; (Suppl. 3): 271-5.
3. Boomsma C.M., Kavelaars A., Eijkemans M.J., Lentjes E.G., Fauser B.C., Heijnen C.J., Macklon N.S. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF. Hum. Reprod. 2009; 24(6): 1427-35.
4. Díaz-Gimeno P., Horcajadas J.A., Martínez-Conejero J.A., Esteban F.J., Alamá P., Pellicer A., Simon C. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil. Steril. 2011; 95(1): 50-60.
5. Diedrich K., Fauser B.C., Devroey P., Griesinger G. The role of the endometrium and embryo in human implantation. Hum. Reprod. 2007; 13(4): 365-77.
6. Gargiulo A.R., Fichorova R.N., Politch J.A., Hill J.A., Anderson D.J. Detection of implantation-related cytokines in cervicovaginal secretions and peripheral blood of fertile women during ovulatory menstrual cycles. Fertil. Steril. 2004; 82(Suppl. 3): 1226-34.
7. Labarta E., Martínez-Conejero J.A., Alamá P., Horcajadas J.A., Pellicer A., Simón C. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1813-25.
8. Wang L., Qiao J., Li R., Zhen X., Liu Z. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicting pregnancy outcome of IVF-ET cycles. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 18(8): 122.
9. Zhioua A., Elloumi H., Fourati S., Merdassi G., Ben Ammar A., Sajia B.S. Morphometric analysis of the human endometrium during the implantation window. Light and transmission electron microscopy study. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2012; 41(3): 235-42.
10. Potdar N., Gelbaya T., Nardo L.G. Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2012; 25(6): 561-51.
11. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokines interactions in the metro fetal relationship: successful allopregnancy is a Th2 phenomenon. Immunol. Today. 1993; 14(7): 353-5.
12. Chen Q., Sun X.X., Li L., Gao X.H., Gemzell-Danielsson K., Cheng L.N. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase. Fertil. Steril. 2008; 89(Suppl. 5): 1357-63.
13. Palomino W.A., Fuentes A., González R.R., Gabler F., Boric M.A., Vega M. Differential expression of endometrial integrins and progesterone receptor during the window of implantation in normo-ovulatory women treated with clomiphene citrate. Fertil. Steril. 2005; 83(3): 587-93.
14. Dimitriadis E., Menkhorst E., Salamonsen L.A., Paiva P. Review: LIF and IL11 in trophoblast-endometrial interactions during the establishment of pregnancy. Placenta. 2010; 31(Suppl. S): 99-104.
15. Marwood M., Visser K., Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Interleukin-11 and leukemia inhibitory factor regulate the adhesion of endometrial epithelial cells: implications in fertility regulation. Endocrinology. 2009; 150(6): 2915-23.
16. Caron P.L., Fréchette-Frigon G., Shooner C., Leblanc V., Asselin E. Transforming growth factor beta isoforms regulation of Akt activity and XIAP levels in rat endometrium during estrous cycle, in a model of pseudopregnancy and in cultured decidual cells. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7: 80.
17. Lafontaine L., Chaudhry P., Lafleur M.J., Van Themsche C., Soares M.J., Asselin E. Transforming growth factor Beta regulates proliferation and invasion of rat placental cell lines. Biol. Reprod. 2011; 84(3): 553-9.
18. Tamada H., McMaster M.T., Flanders K.C., Andrews G.K., Dey S.K. Cell type-specific expression of transforming growth factor-beta 1 in the mouse uterus during the periimplantation period. Mol. Endocrinol. 1990; 4(7): 965-72.
19. Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U.A., Taylor H.S. The role of growth factors and cytokines during implantation: endocrine and paracrine interactions. Semin. Reprod. Med. 2009; 27(1): 62-79.
20. Li X.F., Gregory J., Ahmed A. Immunolocalisation of vascular endothelial growth factor in human endometrium. Growth Factors. 1994; 11(4): 277-82.
21. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13(1): 9-22.
22. Mazella J., Tang M., Tseng L. Disparate effects of relaxin and TGFbeta1: relaxin increases, but TGFbeta1 inhibits, the relaxin receptor and the production of IGFBP-1 in human endometrial stromal/decidual cells. Hum. Reprod. 2004; 19(7): 1513-8.
23. Perrier d'Hauterive S., Charlet-Renard C., Dubois M., Berndt S., Goffin F., Foidart J., Geenen V. Human endometrial leukemia inhibitory factor and interleukin-6: control of secretion by transforming growth factor-beta-related members. Neuroimmunomodulation. 2005; 12(3): 157-63.
24. Aghajanova L., Hamilton A.E., Giudice L.C. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics. Semin. Cell. Dev. Biol. 2008; 19(2): 204-11.
25. Aghajanova L., Stavreus-Evers A., Nikas Y., Hovatta O., Landgren B.M. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium. Fertil. Steril. 2003; 79(Suppl. 1): 808-14.
26. Cullinan E.B., Abbondanzo S.J., Anderson P.S., Pollard J.W., Lessey B.A., Stewart C.L. Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor expression in human endometrium suggests a potential autocrine/paracrine function in regulating embryo implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93(7): 3115-20.
27. Hannan N.J., Paiva P., Meehan K. L., Rombauts L.J.F., Gardner D.K., Salamonsen L.A. Analysis of fertility-related soluble mediators in human uterine fluid identifies VEGF as a key regulator of embryo implantation. Endocrinology. 2011; 152(12): 4948-56.
28. Shifren J.L., Tseng J.F., Zaloudek C.J., Ryan I.P., Meng Y.G., Ferrara N. et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81(8): 3112-8.
29. Torry D.S., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium. Fertil. Steril. 1996; 66(1): 72-80.
30. Dimitriadis E., Andrew M., Sharkey A.M., Tan Y.L., Salamonsen L.A., Sherwin R.A. Immunolocalisation of phosphorylated STAT3, interleukin 11 and leukaemia inhibitory factor in endometrium of women with unexplained infertility during the implantation window. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 29(5): 44.
31. Tsai H.D., Chang C.C., Hseih Y.Y., Lo H.Y. Leukemia inhibitory factor expression in different endometrial locations between fertile and infertile women throughout different menstrual phases. J. Assist. Reprod. Genet. 2000; 17(8): 415-8.
32. Dimitriadis E., Stoikos C., Stafford-Bell M., Clark I., Paiva P., Kovacs G., Salamonsen L.A. Interleukin-11, IL-11 receptor alpha and leukemia inhibitory factor are dysregulated in endometrium of infertile women with endometriosis during the implantation window. J. Reprod. Immunol. 2006; 69(1): 53-64.
33. Jee B.C., Suh C.S., Kim K.C., Lee W.D., Kim H. Expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptor-1 in a luteal endometrium in patients with repeated in vitro fertilization failure. Fertil. Steril. 2009; 91(2): 528-34.
34. Cheng L.H., Cao Y.X. Study on the correlation of transforming growth factor beta1 and its receptors with spontaneous abortion after in vitro fertilization and embryo transfer. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005; 40(5): 299-301.
35. Rajaei S., Zarnani A.H., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M., Mohammadzadeh A., Dabbagh A., Mirahmadian M. Cytokine profile in the endometrium of normal fertile and women with repeated implantation failure. Iran J. Immunol. 2011; 8(4): 201-8.
36. Seo W.S., Jee B.C., Moon S.Y. Expression of endometrial protein markers in infertile women and the association with subsequent in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2707-10.
37. Serafini P.C., Silva I.D., Smith G.D., Motta E.L., Rocha A.M., Baracat E.C. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 19: 7-30.
38. Brinsden P.R., Alam V., de Moustier B., Engrand P. Recombinant human leukemia inhibitory factor does not improve implantation and pregnancy outcomes after assisted reproductive techniques in women with recurrent unexplained implantation failure. Fertil. Steril. 2009; 91(Suppl. 4): 1445-7.
39. Feinberg R.F., Kliman H.J., Wang C.L. Transforming growth factor-beta stimulates trophoblast oncofetal fibronectin synthesis in vitro: implications for trophoblast implantation in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 78(5): 1241-8.

Об авторах / Для корреспонденции

Ниаури Дарико Александровна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультете СПбГУ. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9. E-mail: office@inform.pu.ru
Гзгзян Александр Мкртичевич, д.м.н., зав. отделением вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru
Кветной Игорь Моисеевич, профессор, д.м.н., руководитель отдела патоморфологии ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru
Коган Игорь Юрьевич, д.м.н., ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.Щ. Щтта СЗО РАМН, отделение физиологии и патологии новорожденных. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru
Джемлиханова Ляиля Харрясовна, к.м.н. доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета СПбГУ. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9. E-mail: office@inform.pu.ru
Крихели Инна Отаровна – к.м.н., научный сотрудник отделения ВРТ ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru
Федорова Ирина Дмитриевна, к.б.н., с.н.с. отделения ВРТ, старший эмбриолог. ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru
Лесик Елена Александровна, к.б.н, с.н.с. отделения ВРТ ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, эмбриолог. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: lesike@yandex.ru
Шарфи Юлия Нажибовна, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета СПбГУ. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9. E-mail: youlia03@yandex.ru
Крылова Юлия Сергеевна, аспирант отдела патоморфологии ФГБУ НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: emerald2008@mail.ru
Шильникова Евгения Михайловна, аспирант кафедры генетики биологического факультета СПбГУ. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9. E-mail: shilnikova-j@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.