Причины повторных неудач имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения

Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Амян Т.С.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Цель исследоания. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о причинах повторных неудач имплантации в программе ЭКО, а также дефиниции терминологии.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Описаны возможные причины повторных неудач имплантации в программе ЭКО и дефиниции терминологии.
Заключение. Необходимы дальнейшие исследования в области молекулярной биологии гамет и эмбрионов, а также экспрессии мРНК генов маркеров рецептивности эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации. Принятие единой терминологии, а также уточнение прогностической роли каждого из факторов (гаметы, эмбрионы, эндометрий) определит тактику преодоления повторных неудач имплантации в программах ЭКО.

Ключевые слова

бесплодие
вспомогательные репродуктивные технологии

Результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в последние годы неуклонно растет, однако 60% женщин по-прежнему не способны к достижению клинической беременности в одном лечебном цикле, а 20% – после трех циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1]. Известно, что даже перенос морфологически качественного эмбриона в эндометрий, структурно соответствующий фазе менструального цикла, не всегда приводит к достижению беременности, а наступившая беременность в ряде случаев прекращает развитие на ранних сроках [2]. Процесс имплантации зависит от синхронизации различных факторов, таких как качество эмбриона, оптимальные условия культивирования, рецептивность эндометрия и материнская иммунная система [3]. При этом приблизительно за две трети неудач имплантации ответственна неадекватная восприимчивость эндометрия, тогда как состояние эмбриона – только за одну треть [4]. Значительный процент прекращения развития эмбрионов связан с наличием у них хромосомных аномалий.

Исследователи уделяют большое внимание изучению роли различных факторов в генезе повторных имплантационных потерь. В связи с этим целью данной статьи является обзор имеющихся в литературе данных о причинах повторных неудач имплантации в программе ЭКО, а также дефиниции терминологии.

Определение

Повторные неудачи имплантации (recurrent implantation failure (RIF)) в программе ЭКО – клиническая ситуация, когда неоднократно не удается достичь стадии визуализации плодного яйца в полости матки при ультразвуковом исследовании (УЗИ) после переноса эмбриона. По мнению Coughlan и соавт. (2014), возможны два варианта данной ситуации, в первом из них отсутствуют доказательства имплантации (отрицательные уровни β-субъединицы хорионического гонадотропина), а во втором имеются доказательства имплантации (положительные уровни β-субъединицы хорионического гонадотропина), но по данным УЗИ плодное яйцо отсутствует [5].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных данной проблеме, не существует общепринятого определения RIF в программе ЭКО [3, 5, 6]. Некоторые авторы при установлении RIF основываются только на количестве перенесенных эмбрионов, другие на количестве неудачных циклов. Так, F. Aletebi и соавт. (2010) полагают, что RIF – это отсутствие клинической беременности после переноса 3 или более эмбрионов [7]. С.С. Huang и соавт. (2011) верифицируют RIF после двух неудачных циклов, Sacks и соавт. (2012) – трех попыток ЭКО [8, 9]. Другие исследователи учитывают оба фактора и считают, что о RIF свидетельствует отсутствие беременности после переноса от 2 до 10 и более эмбрионов в минимум двух или трех циклах ВРТ [5, 10, 11]. Рolansky (2014) полагает, что для определения RIF общее число перенесенных эмбрионов должно быть не менее 4 на стадии дробления или 2 бластоцист [10]. Большинство авторов учитывают эмбрионы только хорошего качества, имеющие количество клеток, соответствующее дню развития, а в случае переноса бластоцисты – качество внутренней клеточной массы и трофоэктодермы [5, 7, 8, 10, 12]. Другие критерии включают наличие бластомеров одинакового размера, равномерность их распределения, а также наличие менее 10% фрагментации [13].

Последнее определение RIF, предлагаемое в недавнем обзоре литературы С. Сoughlan и соавт. (2014), включает не только количество эмбрионов и проведенных циклов ЭКО/ИКСИ, но также возраст женщины до 40 лет [5].

С. Tan и соавт. (2005) исключают из определения RIF криопротоколы, основываясь на том, что частота имплантации размороженных после криоконсервации эмбрионов ниже, чем в свежих циклах [14]. Однако систематический обзор и мета – анализ 3 рандомизированных клинических исследований (2013) показал более высокую частоту клинической и прогрессирующей беременности в криопротоколах [15]. По данным B.S. Shapiro и соавт (2014) частота родов живым плодом в криоциклах существенно выше в сравнении со свежими циклами (OR 3,8, 95% CI 2,1–7,2; р<0,0001) [16]. Следовательно, при определении RIF необходимо учитывать как свежие циклы ЭКО, так и криопротоколы.

Следует отметить, что термин «повторные неудачи имплантации» не является эквивалентом повторных неудач ЭКО, к которым следует относить невозможность достижения беременности после нескольких попыток у пациенток старшего репродуктивного возраста, при «бедном» овариальном ответе и субоптимальном качестве эмбрионов [5].

Таким образом, основываясь на приведенных данных литературы, RIF – отсутствие клинической беременности у пациенток в возрасте до 40 лет после двух последовательных попыток ЭКО/ИКСИ или криоциклов в которых общее число перенесенных эмбрионов не менее чем 4 на стадии дробления или 2 бластоцисты хорошего качества.

Причины повторных неудач имплантации

Повторные неудачи в программе ЭКО могут быть обусловлены дефектами гамет, эмбрионов, а также патологией матки и эндометрия. В отечественной и зарубежной литературе обсуждается роль врожденных тромбофилий, антифосфолипидного синдрома, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), иммунологических факторов, воспалительных заболеваний маточных труб и миомы матки в генезе повторных неэффективных программ ЭКО. Отдельного внимания заслуживают идиопатические RIF – неспособность к достижению беременности после переноса эмбрионов хорошего качества при исключении патологических изменений матки и эндометрия, а также любых других нарушений у женщины и отсутствие патозооспермии у мужчины [12]. По данным X. Yang с соавт. (2016) частота встречаемости идиопатических RIF составляет 8% [17].

Качество ооцитов

Важным фактором, определяющим исход цикла ЭКО, является качество полученных эмбрионов, которое во многом зависит от морфологической и структурной зрелости гамет [18]. В исследованиях на животных было показано, что качество ооцитов играет более важную роль, чем качество сперматозоидов, что можно объяснить различиями между гаметогенезом у мужчин и женщин [19]. Качество яйцеклеток отражают морфологические, генетические, метаболические и эпигенетические характеристики. Однако в рутинной клинической практике лабораторий ЭКО применяется оценка клеток преимущественно по их морфологическим параметрам. В литературе обсуждается связь между качеством полученных при стимуляции функции яичников ооцитов и неудачами имплантации в программе ЭКО [11, 20].

Аномалии строения ооцитов (дисморфизмы) могут быть обусловлены возрастом женщины, генетическими дефектами, наличием метаболических нарушений, гинекологическими заболеваниями (наружный генитальный эндометриоз, СПКЯ), а также влиянием стимуляции суперовуляции и ответом яичников [20, 21]. B. Balaban и соавт. (2006) было показано, что 60–70% аспирированных ооцитов имеют различные аномальные морфологические характеристики [22]. Ряд авторов объясняют это тем, что стимуляция функции яичников приводит к созреванию когорты фолликулов, которые в естественном цикле должны были подвергнуться атрезии [21, 22]. Существуют доказательства того, что чрезмерный ответ яичников на стимуляцию суперовуляции, высокая суммарная доза гонадотропинов приводит к появлению дисморфизмов ооцитов и высокой частоте неудачи оплодотворения [5, 18, 20, 21]. Среди различных видов аномалий строения ооцитов наиболее значимой в этиологии RIF является уплотнение зоны пеллюцида, и как результат – ее неспособность к разрыву и нарушение естественного хэтчинга [3].

R. Figueira и соавт. (2010) полагают, что возраст женщины не влияет на морфологические параметры ооцитов. Авторы объясняют это тем, что качество ооцитов у пациенток старшего возраста не может оцениваться по морфологическим критериям, поскольку связано с повышенной вероятностью хромосомных аномалий [5, 21]. Частота встречаемости анеуплоидии в ооцитах, полученных в естественных циклах, составляет около 20%, в стимулированных – варьирует от 20 до 70% и напрямую зависит от возраста женщины [23]. При этом у пациенток с RIF анеуплоидии ооцитов наблюдаются в 65,5% случаев [24]. Возрастное снижение качества ооцитов связано не только с повышенной вероятностью хромосомных аномалий, но и со снижением потенциала митохондриальной мембраны и увеличением повреждений митохондриальной ДНК яйцеклеток [25].

В настоящее время признано, что в процессе имплантации важную роль играют кумулюсные клетки, которые связаны с ооцитом от стадии антрального фолликула до этапа оплодотворения и раннего развития эмбриона [5, 26]. Кумулюсные клетки являются источником простагландинов и ангиогенных факторов (сосудистый эндотелиальный фактор роста), которые имеют значение в ангиогенезе при имплантации. Исследования Аssou и соавт. (2010) показали, что экспрессия генов клетками кумулюсного окружения ооцита коррелирует с качеством ооцитов и эмбрионов [26]. M. Benkhalifa с соавт. (2012) в проспективном рандомизированном исследовании отметили улучшение исходов программы ЭКО при совместном культивировании эмбрионов с кумулюсными клетками у пациенток с RIF [5, 27].

В ряде работ была показана взаимосвязь гинекологических заболеваний с качеством ооцитов, полученных в программе ЭКО. Так, экспериментальные исследования на модели мыши доказали, что развитие перитонеального эндометриоза ассоциировано со снижением качества ооцитов и количеством эмбрионов [28]. I. Díaz и соавт. (2000) при анализе циклов донации ооцитов выявили значительно более низкую частоту имплантации у реципиентов, которые получали ооциты от доноров с эндометриозом, в то время как использование ооцитов от здоровых доноров не снижало частоту наступления беременности у реципиентов с эндометриозом [29]. Таким образом, эндометриоз, вероятно, в большей степени затрагивает качество яйцеклеток, а не рецептивность эндометрия.

Однако существует мнение, что эндометриоидные кисты яичников не оказывают неблагоприятного воздействия на качество ооцитов, эмбрионов и исход программ ВРТ. В недавнем мета – анализе и систематическом обзоре (2015) было показано, что при эндометриоидных кистах яичников наблюдается существенно меньшее количество полученных ооцитов, зрелых ооцитов и эмбрионов, а число эмбрионов хорошего качества, частота имплантации, клинической беременности и родов живым плодом сопоставимы с группой здоровых женщин. Более того, анализ фолликуло- и оогенеза в яичнике с эндометриоидной кистой в сравнении с интактным не показал статистически значимых различий в количестве полученных ооцитов, эмбрионов хорошего качества, частоте оплодотворения и дробления [30].

Качество сперматозоидов

В литературе имеются данные, что RIF могут быть обусловлены увеличением в эякуляте доли сперматозоидов с фрагментированной ДНК. Однако единого мнения о влиянии нарушения структурной организации хроматина сперматозоидов на исход цикла ЭКО/ИКСИ не существует, а взаимосвязь с RIF до конца не установлена. Так, E. Seli и соавт. (2004) считают, что нарушение целостности ДНК сперматозоидов не влияет на исход цикла ЭКО, а играет важную роль в генезе невынашивания беременности [31]. Другие полагают, что повреждение ДНК в сперматозоидах часто не оказывает негативного воздействия на оплодотворение ооцита и начальные стадии дробления эмбрионов, но имеет важное значение для формирования бластоцисты и имплантации эмбриона, снижая тем самым частоту наступления беременности в программе ЭКО [32]. При этом следует обратить внимание, что при высоком уровне фрагментации ДНК спермы, вероятность развития нормального и жизнеспособного эмбриона частично зависит от способности ооцита восстанавливать повреждение хроматина сперматозоидов [33].

Большинство опубликованных статей отмечают увеличение числа анеуплоидий сперматозоидов в группах с патозооспермией в супружеских парах с неудачными попытками ЭКО/ИКСИ [34, 35]. L. Rodrigo и соавт. (2010) оценивали влияние различных видов анеуплоидий в сперматозоидах на хромосомный набор предимплантационных эмбрионов. Авторы делают вывод, что супружеские пары с мужским фактором бесплодия и увеличением доли сперматозоидов с диплоидией составляют группу риска по неудачам имплантации при проведении программы ЭКО, а также по спонтанному прерыванию беременности на ранних сроках [34]. Другие исследователи наблюдали увеличение случаев дисомий по половым хромосомам в сперме в парах с RIF после ИКСИ [3, 35].

Курение, половые инфекции, ожирение, а также химио- и радиотерапия способствуют повреждению ДНК сперматозоидов [5].

Маточный фактор и роль эндометрия в повторных неудачах имплантации

Имплантационный потенциал эндометрия и синхронизация с развитием эмбриона является ключевым моментом эффективности программ ВРТ. Известно, что имплантация эмбриона возможна только в течение ограниченного периода времени максимальной рецептивности эндометрия. Это так называемое «окно имплантации», период которого составляет несколько дней – примерно с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла, на 6–10-й день после пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2, 36]. В этот момент происходят генотипические и фенотипические изменения клеток эндометрия. Результатом является двусторонний «диалог» эндометрия с эмбрионом, который возможно приведет к успешной аппозиции, адгезии, инвазии и имплантации эмбриона [12]. При воздействии повреждающих факторов потеря эндометрием рецептивности означает утрату способности к взаимодействию, что влечет за собой срыв имплантации или развитие ее патологических вариантов [37]. В качестве факторов, повреждающих рецептивность и имплантационный потенциал эндометрия, могут выступать гинекологические заболевания, которые нередко выявляются у пациенток с RIF. Так, по данным ряда авторов, у женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе частота встречаемости хронического эндометрита составляет 30–83,3%, полипов эндометрия – 13%, гиперплазии эндомет­рия – 10% [38].

Роль хронического эндометрита в этиологии повторных неудач имплантации в программе ЭКО остается спорной и до конца неясной, что может быть связано с отсутствием четких диагностических критериев данного заболевания и возможностью установления диагноза только при морфологическом исследовании биоптата эндометрия. Хронический эндометрит, по мнению одних авторов, часто ассоциируется с бесплодием и неудачными попытками ЭКО, а, по мнению других – не влияет на репродуктивную систему и исходы программ ВРТ. Так, по данным J.C. Kasius и соавт. (2011) не выявлена связь между RIF и хроническим эндометритом [39]. J. MacAnanny и соавт. (2010), напротив, при ретроспективном исследовании в 30,3% случаев у пациенток с повторными неудачными попытками ЭКО диагностировали хронический эндометрит [40].

Полипы эндометрия могут вызывать локальные воспалительные изменения, обусловленные увеличением числа тучных клеток и матриксных металлопротеиназ. Кроме этого, наблюдается уменьшение экспрессии мРНК генов HOXA10, HOXA11 и увеличение продукции гликоделина, который ингибирует активность естественных клеток-киллеров. Несмотря на то, что эти изменения приводят к нарушению рецептивности и имплантационного потенциала эндометрия, выявление полипа размерами до 20 мм при проведении овариальной стимуляции не снижает частоту имплантации, клинической беременности и родов живым плодом [41].

Спорным остается и значение аденомиоза в генезе RIF. Одни исследования показывают отсутствие негативного влияния данного заболевания на исход цикла [42], другие подтверждают существенное снижение частоты наступления беременности в программе ЭКО [43].

Ретроспективный анализ результатов иммуногистохимического исследования эндометрия, полученного в позднюю лютеиновую фазу цикла у пациенток с неудачами имплантации и аденомиозом, показал значимое (р=0,004) увеличение макрофагов в железах поверхностного эпителия и естественных клеток киллеров в строме. Авторы полагают, что накопление макрофагов в железах поверхностного эпителия эндометрия может создавать негативную для имплантации эмбрионов среду, поскольку макрофаги, как известно, имеют способность секретировать цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1, а также активные формы кислорода и азота, которые потенциально токсичны для эмбрионов [43]. Полученные данные позволили K. Tremellen и соавт. (2012) сделать вывод об иммунологических механизмах неудач имплантации при аденомиозе [43].

Одним из механизмов нарушения рецептивности у пациенток с эндометриозом является существенное уменьшение экспрессии HOXA10 в клетках стромы эндометрия, и как результат – снижение αvβ3 интегрина. Кроме этого, повышенные уровни фермента ароматазы в эндометрии приводят к изменению экспрессии эстрогеновых рецепторов, что подавляет уровни αvβ3 интегрина и ухудшает имплантацию эмбриона [2]. D. De Ziegler и соавт. (2016) обсуждают роль нарушений экспрессии генов и воспаления в возникновении резистентности к прогестерону, как факторов, снижающих рецептивность эндометрия у пациенток с эндометриозом [44].

Высокие уровни ЛГ в фолликулярную фазу менструального цикла, гиперандрогения, инсулинорезистентность, повышение концентраций эстрогенов в день введения триггера овуляции при СПКЯ были предложены как факторы, оказывающие негативный эффект не только на качество ооцитов, но и рецептивность эндометрия. Повышение концентрации тестостерона в исследованиях in vitro подавляют экспрессию HOXA10 в клетках эндометрия, как напрямую, так и за счет нивелирования стимулирующего эффекта эстрогенов и прогестерона. Помимо этого в эндометрии пациенток с СПКЯ наблюдается избыточная экспрессия андрогеновых рецепторов, снижение уровней αvβ3 интегрина, гликоделина, инсулиноподобного фактора роста-1, нарушение экспрессии генов, что вносит свой вклад в неудачи имплантации в программе ЭКО [2].

Доказано негативное влияние гидросальпинксов на исходы программ ВРТ за счет эмбриотоксического воздействия жидкости, поступающей в полость матки, а также снижения рецептивности эндометрия из – за нарушенной экспрессии цитокинов, участвующих в имплантации. В ряде исследований было показано подавление экспрессии лейкемия ингибирующего фактора (LIF), αvβ3 интегрина, HOXA10 у пациенток с гидросальпингсами, что отражает снижение имплантационного потенциала эндометрия [5, 42, 45].

Врожденные аномалии развития матки также могут быть причиной неудачи имплантации в циклах ЭКО. Неблагоприятное воздействие данной патологии на рецептивность эндометрия связывают с нарушением экспрессии мРНК генов гомеобокса HOXA10 и HOXA11, поскольку последние играют важную роль в регуляции развития Мюллеровых каналов, дефект формирования которых приводит к большей части аномалий развития матки [5].

Описано несколько механизмов, посредством которых миома матки отрицательно влияет на имплантацию эмбриона, в том числе увеличение сокращений миометрия, измененный профиль цитокинов, аномальная васкуляризация эндометрия, хронические воспалительные процессы, а также изменение экспрессии белка HOXA 10 в стромальных клетках во время окна имплантации у 69% больных [5, 45]. Известно, что субмукозная и интерстициальная миома матки с деформацией полости связаны со снижением частоты имплантации в циклах ЭКО, что подтверждается увеличением частоты наступления беременности после оперативных вмешательств [5]. Спорным остается влияние на исход программ ВРТ интерстициальной миомы без деформации полости матки. Некоторые исследования указывают на негативное влияние интерстициальной миомы матки на имплантацию и частоту наступления беременности в программе ЭКО, в частности, при размерах более 4 см, в то время как другие не находят этой взаимосвязи [5]. При этом удаление интерстициальных узлов без деформации полости матки не увеличивает частоту клинической беременности и родов живым плодом [5, 44], что подтверждает негативное влияние миомы матки на рецептивность эндометрия.

Нарушение регенерации эндометрия после механической травмы или воспалительного процесса является одной из причин возникновения внутриматочных синехий, которые препятствуют успешной имплантации эмбриона к поверхности эндометрия, и встречаются в 8,5% случаев у пациенток с RIF [5, 46, 47]. В поврежденном эндометрии наблюдается гипоксия, уменьшение неоангиогенеза, а также изменение экспрессии цитокинов, ассоциированных с процессами адгезии [47].

Одной из возможных причин неудач ВРТ может быть изменение рецептивности эндометрия в стимулированных циклах. С одной стороны, в ряде исследований показан антипролиферативный эффект аналогов гонадотропин-рилизинг гормона на эндометрий, поскольку использование как агонистов, так и антагонистов приводит к снижению секреции ЛГ в лютеиновой фазе стимулированного цикла, а значит, к нарушению функции желтого тела и низким уровням прогестерона [48]. С другой стороны, проведение овариальной стимуляции приводит к изменению экспрессии маркеров рецептивности эндометрия. Так, в ряде работ выявлено снижение секреции LIF и интегринов в эндометрии стимулированных циклов, раннее появление зрелых пиноподий, а также изменение экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона [49, 50].

В литературе обсуждается роль преждевременной лютеинизации (повышение уровня прогестерона в сыворотке крови в день введения триггера овуляции), как одной из причин RIF [1, 5]. Так, L. Liu и соавт. (2013) в ретроспективном исследовании 6673 циклов ЭКО/ИКСИ обнаружили, что повышение уровня прогестерона в день введения триггера овуляции более 6 нмоль/л встречалось в два раза чаще у пациенток, имевших в анамнезе 2 и более неудачные программы. В основе негативного влияния преждевременной лютеинизации на исход цикла лежит опережение созревания эндометрия, смещение «окна имплантации» вперед и как результат – асинхронное взаимодействие с эмбрионом. Кроме этого, повышенные уровни прогестерона в день назначения триггера овуляции вызывают значительные нарушения в профиле экспрессии генов эндометрия, ответственных за рецептивность [1].

Заключение

Таким образом, несмотря на достаточное количество публикаций, посвященных проблеме повторных неудач имплантации в программе ЭКО, ряд вопросов остаются нерешенными. Недостаточно изучена молекулярная биология гамет, эмбрионов и эндометрия у пациенток с RIF. Использование «OMICs» технологий (геномика, эпигеномика, протеомика, метаболомика) приведет к пониманию механизмов, вовлеченных в процессы оогенеза, эмбриогенеза и имплантации эмбрионов, что позволит оптимизировать исходы циклов ВРТ. Необходимы дальнейшие исследования экспрессии мРНК генов маркеров рецептивности эндометрия у пациенток с RIF и эндометриозом, миомой матки, патологией эндометрия. Принятие единой терминологии, а также уточнение прогностической роли каждого из факторов (гаметы, эмбрионы, эндометрий) определит тактику преодоления повторных неудач имплантации в циклах ВРТ.

Список литературы

1. Liu L., Zhou F., Lin X., Li T., Tong X., Zhu H., Zhang S. Recurrent IVF failure with elevated progesterone on the day of hCG administration. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171(1): 78-83.

2. Donaghay M., Lessey B.A. Uterine receptivity: alteration associated with benign gynecological disease. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(6): 461-75.

3. Das M., Holzer H.E. Recurrent implantation failure: gamete and embryo factors. Fertil. Steril. 2012; 97(5): 1021-7.

4. Achache H., Revel A. Endometrium receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(6): 731-46.

5. Coughlan C., Ledger W., Wang Q., Liu F., Demirol A., Gurgan T. et al. Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28(1): 14-38.

6. Laufer N., Simon A. Recurrent implantation failure: current update and clinical approach to an ongoing challenge. Fertil. Steril. 2012; 97(5): 1019-20.

7. Aletebi F. Hysteroscopy in women with implantation failures after in vitro fertilization: findings and effect on subsequent pregnancy rates. Middle East Fertil. Soc. J. 2010; 15(4): 288-91.

8. Huang C.C., Wang C.J., Soong Y.K., Wang H.S., Wang M.L., Lin C.Y., Chang C.L. Site – specific endometrial injury improves implantation and pregnancy in patients with repeated implantation failure. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 140.

9. Sacks G., Yang Y., Gowen E., Smith S., Fay L., Chapman M. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(5): 434-42.

10. Polanski L.T., Baumgarten M.N., Quenby S., Brosens J., Campbell B.K., Raine-Fenning N.J. What exactly do we mean by “recurrent implantation failure”? A systematic review and opinion. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28(4): 409-23.

11. Rienzi L., Ubaldi F., Iacobelli M., Minasi M.G., Romano S., Ferrero S. et al. Significance of morphological attributes of the early embryo. Reprod. Biomed. Online. 2005; 10(5): 669-81.

12. Timeva T., Shterev A., Kyurkchiev S. Recurrent implantation failure: the role of the endometrium. J. Reprod. Infertil. 2014; 15(4): 173-83.

13. Cutting R., Morroll D., Roberts S.A., Pickering S., Rutherford A. Elective single embryo transfer: guidelines for practice British Fertility Society and Association of Clinical Embryologists. Hum. Fertil. (Camb.). 2008; 11(3): 131-46.

14. Tan B.K., Vandekerckhove P., Kennedy R., Keay S.D. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK. BJOG. 2005; 112(6): 773-80.

15. Roque M., Lattes K., Serra S., Solà I., Geber S., Carreras R. et al. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2013; 99(1): 156-62.

16. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M., Hudson C. Freeze – all can be a superior therapy to another fresh cycle in patients with prior fresh blastocyst implantation failure. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29(3): 286-90.

17. Yang X., Huang R., Wang Y., Liang X. Pituitary suppression before frozen embryo transfer is beneficial for patients suffering from idiopathic repeated implantation failure. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2016; 36(1): 127-31.

18. Collins J. Mild stimulation for in vitro fertilization: making progress downward. Hum. Reprod. Update. 2009; 15: 1-3.

19. Долгушина Н.В., Ратушняк С.С., Сокур С.А., Глинкина Ж.И. Риск анеуплоидии эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий у мужчин с патозооспермией (мета-анализ). Акушерство и гинекология. 2012; 7: 4-13.

20. Горшкова А.Г., Макарова Н.П., Долгушина Н.В. Дисморфизмы ооцитов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2014; 6: 27-32.

21. Figueira R., Braga D., Francisco L., Madaschi C., Assumpto Iaconelli Jr., Edson Borges Jr. Metaphase II human oocyte morphology: contributing factors and effects on fertilization potential and embryo developmental ability in ICSI cycles. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 1115-7.

22. Balaban B., Urman B. Effect of oocyte morphology on embryo development and implantation. Reprod. Biomed. Online. 2006; 12(5): 608-15.

23. Hassold T., Hall H., Hunt P. The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(2): 203-8.

24. Fragouli E., Katz-Jaffe M., Alfarawati S., Stevens J., Colls P., Goodall N. et al. Comprehensive chromosome screening of polar bodies and blastocysts from couples experiencing repeated implantation failure. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 875-87.

25. Schatten H., Qing-Yuan Sun, Prather R. The impact of mitochondrial function/dysfunction on IVF and new treatment possibilities for infertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 111.

26. Assou S., Haouzi D., De Vos J., Hamamah S. Human cumulus cells as biomarkers for embryo and pregnancy outcomes. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(8): 531-8.

27. Benkhalifa M., Demirol A., Sari T., Balashova E., Tsouroupaki M., Giakoumakis Y. et al. Autologous embryo-cumulus cells co-culture and blastocyst transfer in repeated implantation failures: a collaborative prospective randomized study. Zygote. 2012; 20(2): 173-80.

28. Cohen J., Ziyyat A., Naoura I., Chabbert-Buffel N., Aractingi S., Darai E. et al. Effect of induced peritoneal endometriosis on oocyte and embryo quality in a mouse model. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32(2): 263-70.

29. Díaz I., Navarro J., Blasco L., Simón C., Pellicer A., Remohí J. Impact of stage III-IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study. Fertil. Steril. 2000; 74(1): 31-4.

30. Yang C., Geng Y., Li Y., Chen C., Gao Y. Impact of ovarian endometrioma on ovarian responsiveness and IVF: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2015; 31: 9-19.

31. Seli E., Gargner D.K., Schoolcraft W.B., Moffatt O., Sakkas D. et al. Extent of nuclear DNA damage in ejaculated spermatozoa impacts on blastocyst development after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2004; 82(2): 378-83.

32. Collins J.A., Barnhart K.T., Schlegel P.N. Do sperm DNA integrity tests predict pregnancy with in vitro fertilization? Fertil. Steril. 2008; 89(4): 823-31.

33. Sakkas D., Alvarez J. Sperm DNA fragmentation: mechanisms of origin, impact on reproductive outcome, and analysis. Fertil. Steril. 2010; 93(4): 1027-35.

34. Rodrigo L., Peinado V., Mateu E., Remoh J., Pellicer A., Simon C. et al. Impact of different patterns of sperm chromosomal abnormalities on the chromosomal constitution of preimplantation embryos. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1380-6.

35. Rubio C., Gil-Salom M., Simon C., Vidal F., Rodrigo L., Mínguez Y. et al. Incidence of sperm chromosomal abnormalities in a risk population: relationship with sperm quality and ICSI outcome. Hum. Reprod. 2001; 16(10): 2084-92.

36. Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation. Hum. Reprod. 2006; 15(Suppl. 6): 39-50.

37. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. 2011; 7-2: 9-13.

38. Таболова В.К., Корнеева И.Е. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфо-функциональные и молекулярно-генетические особенности (обзор литературы). Акушерство и гинекология. 2013; 10: 17-22.

39. Kasius J.C., Fatemi H.M., Bourgain C., Sie-Go D.M., Eijkemans R.G., Fauser B.C. et al. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome. Fertil. Steril. 2011; 96(6): 1451-6.

40. MacAnanny J., Hartnett J., Engmann L., Nulsen J.C., Sanders M.M., Benadiva C.A. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2010; 93(2): 437-41.

41. Pereira N., Petrini A.C., Lekovich J.P., Elias R.T., Spandorfer S.D. Surgical management of endometrial polyps in infertile women: a comprehensive review. Surg. Res. Pract. 2015; 2015: 914390. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2015/914390

42. Costello M.F., Lindsay K., McNally G. The effect of adenomyosis on in vitro fertilisation and intra-cytoplasmic sperm injection treatment outcome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 158(2): 229-34.

43. Tremellen K., Russell P. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. II: adenomyosis and macrophages. J. Reprod. Immunol. 2012; 93(1): 58-63.

44. de Ziegler D., Pirtea P., Galliano D., Cicinelli E., Meldrum D. Optimal uterine anatomy and physiology necessary for normal implantation and placentation. Fertil. Steril. 2016; 105(4): 844-54.

45. Rackow B.W., Taylor H.S. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity. Fertil. Steril. 2010; 93(6): 2027-34.

46. Pritts E.A., Parker W.H., Olive D.L. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil. Steril. 2009; 91(4): 1215-23.

47. Evans-Hoeker E.A., Young S.L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(5): 392-401.

48. Tarlatzis B.C., Fauser B.C., Kolibianakis E.M., Diedrich K., Rombauts L., Devroey P. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(4): 333-40.

49. Сhen Q.J., Sun X.X., Gao X.H. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta 3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase. Fertil. Steril. 2008; 89(5): 1357-63.

50. Kyrou D., Kolibianakis E.M., Venetis C.A., Miliaras D., Theodoridis T., Tzevelekis F. et al. Steroid receptor expression in human endometrium during the follicular phase of stimulated cycles. Hum. Reprod. 2009; 24(11): 2931-5.

51. Van Vaerenbergh I., Fatemi H.M., Blockeel C., Van Lommel L., In't Veld P., Schuit F. et al. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22(3): 263-71.

Поступила 12.05.2016

Принята в печать 27.05.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Митюрина Елена Викторовна, к.м.н., врач 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (964) 796-74-65. E-mail: mity-elena@yandex.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Амян Татьяна Сергеевна, аспирант 1-го гинекологического отделения, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 163-28-33. E-mail: amyantanya@rambler.ru

Для цитирования: Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Амян Т.С. Причины повторных неудач имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 34-40.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.34-40

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.