По данным различных авторов, распространенность пролапса гениталий (ПГ) в популяции составляет от 4,5 до 30% [1, 2]. В России в отделениях оперативной гинекологии занятость хирургической койки пациентками с ПГ составляет 28-39% [2, 3].
В настоящее время существует множество теорий развития ПГ. Среди них можно выделить группы физических, генетических и психосоматических факторов. Состояние тазового дна и связочного аппарата матки напрямую коррелирует с: травматизмом в родах; повышенным внутрибрюшным давлением; гормональным профилем (снижением эстрогенной насыщенности организма с возрастом); фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [4–8].
Важную роль играет наследственная предрасположенность к развитию ПГ. В таких случаях он часто сопутствует другим клиническим проявлениям ДСТ. Девочки, чьи матери страдают ПГ, имеют повышенный риск развития данной патологии в два-три раза; у сибсов он превышен в 5 раз, что подтверждает наследственный характер ПГ [9–12].
У женщин со стрессовым недержанием мочи и/или ПГ считается доказанной генетическая предрасположенность к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса, что изменяет нормальную архитектонику тканей тазового дна и их механические свойства [13]. В связи с этим все более значимую роль приобретает выявление полиморфизмов генов предрасположенности к данному заболеванию, ответственных за развитие отдельных путей патогенеза. По результатам проведенного группой исследователей в 2015 г. большого систематического обзора по данному вопросу было обнаружено существование 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обуславливают механизм возникновения нарушений функций (синдром гиперактивного мочевого пузыря, стрессового недержания мочи) и пролапса органов малого таза [4].
Большую роль в патогенезе ПГ играет экспрессия генов, кодирующих основные белки межклеточного вещества соединительных тканей – коллаген α1 I типа (Col α1(I)) и α1 III типа (Col α1(III)). Между собой они отличаются аминокислотной последовательностью, а также степенью модификаций (интенсивностью гидроксилирования или гликозилирования). На коллагены I, II, III и IV типов приходится более 90% всех коллагеновых структур.
Молекулы коллагена α1 I типа построены из трех α-цепей (двух α1- и одной α2-цепей). Коллаген I типа является структурным компонентом соединительной ткани стенок влагалища, крестцово-маточных связок и париетальной фасции таза. Он придает эластичность и механическую прочность и влияет на рост и дифференцировку клеток экстрацеллюлярного матрикса. Ген цепи α1 (COL1A1) располагается на длинном плече 17-ой хромосомы в позиции q21.3-q22.1. Полиморфизм rs1800012 (reference single nucleotide polymorphism (SNP) 1800012) к замене гуанина на тимин в некодирующем участке гена, включающем сайт связывания транскрипционного фактора Sp1 (Sp1-binding site polymorphism). При этом формируется генотип S/s, в котором аллель s лучше связывается с фактором Sp1, вследствие чего происходит повышенный синтез РНК-транскрипта мутантного аллеля по сравнению с аллелем S. Это приводит к нарушению нормальной структуры и соотношения цепей коллагена I типа и снижению его механических свойств. Однако по результатам проведенных исследований связь между rs1800012 и ПГ не достоверна [14–16]. В то же время многие ученые сообщают о положительной корреляции между полиморфизмом rs1800012 и стрессовым недержанием мочи [17, 18].
Коллаген III типа построен из трех одинаковых α1-цепей. В малом тазу он преобладает в рыхлой соединительной ткани, окружающей стенки влагалища и другие тазовые органы. Проколлаген-III кодируется геном COL3A1, причем его экспрессия происходит в основном в период эмбриогенеза. Была обнаружена достоверная связь между полиморфизмом rs1800255 COL3A1 и развитием ПГ, причем данная закономерность была выявлена в различных популяциях [19–21]. При данном полиморфизме происходит замена аланина на треонин соответственно во всех трех цепях коллагена III типа. Так как треонин является более гидрофильным остатком, это приводит к изменению структуры всей спирали коллагена. Этим обуславливается снижение его механических свойств и прочности тазового дна, обуславливая особенно повышенный риск формирования ПГ.
Наличие множественных мутаций в гене COL3A1 соотносят с формированием синдрома системного поражения соединительной ткани Элерса–Данлоса, вызванного синтезом структурно аномальных цепей коллагена или его выраженным дефицитом. Ряд авторов сообщают о том, что распространенность стрессового недержания мочи и ПГ превалирует среди женщин с синдромом Элерса–Данлоса и синдромом Марфана [22].
Alarab и соавт. (2010) выделили и дифференцировали общую фракцию мРНК и протеинов образцов тканей стенки влагалища у женщин в пременопаузе с пролапсом тазовых органов тяжелой степени [23]. Было выяснено, что у данных пациенток по сравнению с остальной популяцией значительно снижены экспрессия генов LOX, LOXL1, and LOXL3 и уровень синтезируемых ими изоферментов семейства лизилоксидаз (LOX и LOXL3) в клетках мышечной ткани и фибробластах. Данные ферменты катализируют процессы посттрансляционных модификаций коллагена и эластина и образования стабильных кросс-сшивок между ними, что играет особенно важную роль в поддержании целостности экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Снижение экспрессии LOX, LOXL1 и LOXL3 в совокупности с уменьшением уровня стероидных гормонов в менопаузе может приводить к несостоятельности соединительной ткани тазового дна и провоцировать развитие ПГ и прямой кишки. Однако в некоторых исследованиях опровергается роль обнаруженных однонуклеотидных полиморфизмов 7 участков экзонов гена LOXL1 в патогенезе заболевания [24].
В литературе до сих пор поддерживаются гипотезы о значимом участии матриксных металлопротеиназ (ММР) и серинопротеаз в процессах метаболизма коллагена тканей тазового дна [25]. Также считается, что при данной патологии усилены процессы распада нормального эластина и синтеза его патологических структурных компонентов [13]. Проводились исследования экспрессии генов ММР в круглых и крестцово-маточных связках путем биопсии тканей у женщин с ПГ разных степеней тяжести. В частности, экспрессия ММР-1 была значительно повышена в образцах тканей обеих связок у пациенток в постменопаузе с выраженным ПГ [26].
Под действием ММР-1, или интерстициальной коллагеназы, происходит расщепление молекул коллагена I, II и III типов, в результате чего ее повышенная активность приводит к ускоренному метаболизму и распаду матрикса подвешивающего и закрепляющего аппарата матки.
MMP-9 разрушает нити коллагена IV и V типов. Некоторые данные свидетельствуют о ее роли в снижении прочности тканей тазового дна вследствие повышения активности экспрессии MMP-9 у женщин с ПГ [27, 28].
Имеются данные об участии полиморфизма гена MMP-10 в патогенезе заболевания. Доказано, что уровень сывороточной ММР-10 выше у пациенток, страдающих ПГ, по сравнению со здоровыми женщинами. Кроме того, у таких пациенток имеется наибольшая частота встречаемости генотипа G/C rs17435959 ММР-10 и наименьшая – генотипа C/T rs17293607. Наличие у таких лиц генотипов G/C или C/C ММР-10 обуславливает повышенный риск развития патологии [29].
Bortolini и соавт. (2011) опубликовали данные касательно экспрессии в тканях стенки влагалища гена BMP1 (bone morphogenetic protein 1) [30], кодирующего ростковый фактор – костный морфогенетический белок (BMP1) семейства металлопротеаз, который относится к группе сигнальных белков, реализующих свое действие через специфические рецепторы (BMPR). Он отщепляет С-концевые пропептиды проколлагена I, II, и III типов и формирует молекулы тропоколлагена, которые являются структурной единицей коллагеновых фибрилл. Было показано достоверное снижение экспрессии BMP1 у женщин с ПГ, вследствие чего происходит нарушение образования тропоколлагена и нормальных фибрилл и формирование дезорганизованной структуры соединительнотканного матрикса.
В патогенезе ПГ значимая роль отводится генетическим детерминантам факторов апоптоза, обнаруживаемых в стенках влагалища. Takacs и соавт. (2008) смогли подтвердить наличие повышенного апоптотического индекса в тканях стенок влагалища при ПГ с помощью особого метода окрашивания TUNEL апоптотических клеток [31]. Однако с помощью этой методики возможно определить только общую интенсивность апоптоза и трудно выяснить, какие именно пути процесса активированы.
При ПГ имеется повышенная чувствительность к индукции апоптоза и усиленная активность данного процесса в тканях влагалищной стенки. Wen и соавт. (2011) провели исследование экспрессии генов BCL-2, BCL-XL и ВАХ, BAD, кодирующих соответственно антиапоптотические белки Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), Bcl-xl (B-cell lymphoma-extra large) и проапоптотические белки Вах (Bcl-2-associated X protein), Bad (Bcl-2-associated death promoter) семейства Bcl-2, в тканях стенки влагалища у пациенток с ПГ и у здоровых женщин [32]. Данные белки регулируют клеточный апоптоз посредством активации внутреннего митохондриального сигнального пути. Было обнаружено, что разница в экспрессии генов присутствует в основном уже на посттрансляционном уровне, а не на уровне мРНК. У здоровых женщин во время пролиферативной фазы менструального цикла происходит значительное увеличение экспрессии всех белков-регуляторов апоптоза по сравнению с секреторной фазой. Эти результаты согласуются с выявленным усилением процессов апоптоза в эндометрии в конце секреторной фазы [33].
Эстроген тормозит экспрессию проапоптотического ВАХ, а прогестерон снижает представленность всей фракции Bcl-2 в эндометрии. В результате чего во время секреторной фазы соотношение прогестерона и эстрогенов приводит к повышенной экспрессии ВАХ и усилению апоптоза, как в эндометрии, так и во влагалище.
При ПГ уровни экспрессии ВАХ, BCL-2 и BCL-XL значительно уменьшены. В соответствии с этим у женщин, страдающих данной патологией, ниже соотношение анти- и проапоптотических белков. В то же время у пациенток с ПГ в секреторную фазу повышена экспрессия проапоптотического BAD. Постоянное микроокружение с повышенной апоптотической активностью в конечном счете способствует снижению функции укрепляющих дно таза тканей, что может приводить к прогрессированию процесса. При сравнении уровней экспрессии BCL-2, BCL-XL и ВАХ, BAD в различных областях таза было обнаружено, что у женщин с ПГ в постменопаузе экспрессия перечисленных генов выше в параметральной клетчатке, нежели в тканях влагалища [34].
В 2015 г. группой китайских ученых был впервые при пролапсе тазовых органов применен метод полноэкзомного секвенирования (Whole Exome Sequencing (WES)), успешно используемый для идентификации патологических генных мутаций при ряде других заболеваний [35]. Данная методика позволяет анализировать весь диапазон генетической информации, заключенной в экзонах. В результате был обнаружен новый локус предрасположенности WNK1, миссенс-мутации которого задействованы в патогенезе ПГ. Ген WNK1 расположен на хромосоме 12p13.3. Его продукт (белок WNK1) относится к семейству серин/треонин-протеинкиназ [36] и является регулятором множества внутриклеточных сигнальных путей, в том числе пути передачи Wnt/β-катенин, который активирует пролиферацию клеток, действуя непосредственно на формирование митотического веретена [37, 38].
Дисфункция WNK1 обуславливает медленный рост и пролиферативную активность фибробластов крестцово-маточных связок и снижение синтеза коллагена.
Нити цитоскелета фибробластов располагаются строго перпендикулярно к воздействию внешних механических сил в присутствии коллагена I типа, который является главным звеном опорной конструкции для поддержания правильного положения тела матки. В результате пониженного содержания коллагена в экстрацеллюлярном матриксе расположение фибробластов становится нерегулярным [39, 40]. Оба этих фактора приводят к образованию непрочных структур тазового дна и развитию ПГ.
Поиск доказательств наследственной этиологии заболевания привел к выводу о роли LAMC1 в качестве гена-кандидата у лиц с ранними тяжелыми формами пролапса органов малого таза, в частности ПГ [41]. Ламинин-γ1 представляет собой одну из трех цепей, участвующих в построении различных изоформ ламинина-1 – крупного адгезивного гликопротеина внеклеточного матрикса. Он также является ключевым компонентом базальных мембран и участвует в клеточной адгезии и миграции [4]. В общей популяции распространен доминантный генотип C/C LAMC1. Анализ же генотипа C/T rs10911193 привел к выводам, что у пациенток с ПГ мутантный аллель отвечает за более прочную связь между клетками, что ускоряет заживление послеоперационных ран, улучшает результаты оперативного лечения пролапса и задерживает его дальнейшее развитие. Однако многие исследователи склоняются к тому, чтобы отказаться от идеи рассмотрения полиморфизма rs10911193 как фактора патогенеза из-за отсутствия в некоторых исследованиях убедительных доказательств его ассоциации с прогрессированием данной патологии [42, 43].
В этиологии ПГ значимое место отводится эстрогенным влияниям на метаболизм соединительной ткани. Показано, что эстрогены оказывают как стимулирующее, так и подавляющее влияние на синтез и деградацию коллагеновых и неколлагеновых белков и мукополисахаридов основного вещества. Их влияние опосредовано через связывание с рецепторами эстрогенов (ER) и активацию внутриклеточных механизмов продукции цепей коллагена.
Существует два основных типа рецепторов эстрогенов (ERα и ERβ), которые относятся к семейству ядерных рецепторов стероидных гормонов и имеют альтернативный сплайсинг РНК.
Имеются данные о влиянии генотипа G/A rs2228480 гена ESR1 рецептора ERα на риск развития пролапса тазовых органов, в частности ПГ [44].
Moon и соавт. (2008) выяснили, что у пациенток с данной патологией подавлена активность гена ESRRA эстроген-связанного рецептора (ERRα), являющегося модулятором активности ERα в тканях молочных желез и соединительной ткани матки, и активирована экспрессия гена DAPK2 серин/треонин-протеинкиназы, индуцирующего апоптоз клеток [45].
Ген ERβ (ESR2) располагается на хромосоме 14q23.2. Chen и соавт. (2008) предположили о влиянии гаплотипа CGCGC на формирование структурно аномального рецептора ERβ и дальнейшем сниженном эффекте действия эстрогенов на синтез компонентов соединительной ткани [46].
Проводились исследования модификаций рецепторов эстрогенов и рецептора прогестерона (PR) в периуретральной ткани и тканях влагалища у женщин с ПГ или симптомами нижних мочевых путей в постменопаузе на фоне отмены системной терапии эстрогенами. Было замечено, что экспрессия PR варьирует в зависимости от выраженности клинических проявлений патологии. У женщин с пролапсом легкой степени в периуретральной ткани имелась более высокая экспрессия PR. У пациенток с гиперактивностью мочевого пузыря данный показатель был чрезвычайно низким [47]. Это может наводить на мысль о положительном влиянии прогестерона на структуру и функции тазового дна и мочеполовых органов. По данным Chen и соавт., полиморфизм rs484389 гена рецептора прогестерона PGR, генотип C/T, в совокупности с пожилым возрастом, повышенным индексом массы тела и состоянием менопаузы обуславливает развитие ПГ [48].
Гормонально активный эстрадиол частично снижает синтез и усиливает деградацию белков внеклеточного матрикса соединительных тканей (включая коллагены I и III типа) путем активации экспрессии MMP-2 и ММP-9 в результате снижения активности эндогенных ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [25, 49].
В то же время гипоэстрогения, сопровождающая период менопаузы, приводит к снижению кровообращения и микроциркуляции в тканях тазового дна, а также к снижению их прочности и эластичности. В совокупности с имеющимися дефектами структуры или функций рецепторов половых гормонов не происходит реализации гормональных эффектов, влияющих на фибриллогенез и необходимое построение соединительной ткани.
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день благодаря проведенным исследованиям по поиску ассоциаций и анализу групп сцепления между генными локусами определен широкий ряд генов предрасположенности к ПГ. Однако все обнаруженные варианты являются неспецифичными, в связи с чем в дальнейшем необходимо идентифицировать генетические детерминанты, которые играют ключевую роль в этиологии и патогенезе ПГ и которые можно будет рассматривать как гены-кандидаты развития данной патологии. Это позволит использовать результаты скрининга для проведения эффективных профилактических мероприятий и контроля прогрессирования заболевания, а также в качестве теоретической основы для лечения и разработки лекарственных препаратов.
