Гормональный профиль после замены триггера овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников

Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Ведихина И.А., Аксененко А.А., Ипен С.М., Ибрагимова М.Х., Иванец Т.Ю., Абубакиров А.Н.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Изучить динамику концентраций половых гормонов в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) при замене триггера овуляции и различных вариантах поддержки лютеиновой фазы.
Материал и методы. В исследование включены 134 женщины в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ. Пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=48), где триггером являлся агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг; II группа (n=45), где триггером являлся а-ГнРГ в дозе 0,2 мг и человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=41), где триггером являлся ЧХГ в дозе 10 000 МЕ. Поддержку лютеиновой фазы в I и II группах проводили микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день и эстрадиол валератом 4 мг/день. В I группе дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ЧХГ в день трансвагинальной пункции (ТВП). В III группе поддержку лютеиновой фазы осуществляли микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день. Забор периферической крови для определения концентраций ЛГ, эстрадиола и прогестерона осуществляли в день введения триггера овуляции, день ТВП, на 3-и и 5-е сутки после ТВП. У 66 пациенток определили гормональный профиль в фолликулярной жидкости: в I группе – у 23 женщин, во II группе –
у 23 женщин, в III группе – у 20 женщин.
Результаты. При анализе гормонального профиля изучаемых групп выявили, что концентрация ЛГ статистически достоверно выше в группе с а-ГнРГ, а также в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с группой ЧХГ. Эстрадиол на 3-и сутки после ТВП статистически значимо выше в группе с а-ГнРГ по сравнению с группой ЧХГ, тогда как на 5-е сутки отмечается статистически значимое снижение уровня эстрадиола в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с I и III группой. Также статистически значимо снижение концентрации прогестерона на 5-е сутки после ТВП в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с I и
III группой. В группе с а-ГнРГ концентрация прогестерона на 3-и и 5-е сутки после ТВП сопоставима с таковой в группе с ЧХГ. Независимо от триггера овуляции, эмбриологические показатели были идентичны во всех исследуемых группах. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов и частота прерывания беременности во всех группах статистически достоверно не отличалась.
Заключение. Модифицированная поддержка лютеиновой фазы эффективно корригирует ее недостаточность после замены триггера овуляции, что позволяет проводить эффективную профилактику развития СГЯ, не оказывая влияния на частоту наступления беременности.

Ключевые слова

синдром гиперстимуляции яичников
замена триггера овуляции
прогестерон
эстрадиол
ЛГ
лютеиновая фаза
агонист гонадотропин-рилизинг гормона
ЭКО

Завершающим этапом стимуляции суперовуляции в программах ЭКО является введение триггера финального созревания ооцитов. Традиционно с этой целью используется человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ), заменяющий преовуляторный пик ЛГ, существующий в естественных менструальных циклах. В связи с идентичностью α-субъединиц и 85% сходством β-субъединицы, ЧХГ и ЛГ воздействуют на один и тот же ЛГ/ЧХГ рецептор [1]. Однако эти гормоны не являются полностью аналогичными, так как ЧХГ имеет более длительный период полураспада – 24 часа, по сравнению с ЛГ – около 60 мин [2–4]. Введенный ЧХГ оказывает устойчивый лютеотропный эффект, который характеризуется образованием множества желтых тел и супер-физиологическими концентрациями эстрадиола и прогестерона. Вследствие длительного периода полураспада уровень ЧХГ возвращается к базальному только через неделю после введения [5].

Указанные выше свойства ЧХГ стали причиной и пусковым фактором развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), что послужило поводом для поиска альтернативного, более безопасного триггера овуляции, которым стал агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), индуцирующий выброс эндогенных ЛГ и ФСГ [5, 6]. Использование в качестве триггера овуляции а-ГнРГ взамен ЧХГ позволяет снизить риск развития СГЯ. На сегодняшний день причиной этого считается лютеолиз, обусловленный тем, что волна гонадотропинов, индуцированная введением а-ГнРГ, не способна поддержать функционирование желтых тел [7]. ЛГ волна в натуральном цикле характеризуется 3 фазами: восходящим коленом длительностью 14 часов, фазой плато длительностью 14 часов, нисходящим коленом в 20 часов, в сумме около 48 часов [8]. В то же время индуцированная ЛГ волна включает в себя две фазы: короткое восходящее колено (4 часа) и длинное нисходящее колено (20 часов); в общей сложности – 24–36 ч [9]. Следует отметить, что для нормально функционирующего желтого тела ЛГ волна должна длиться не менее 48 часов [10]. При введении а-ГнРГ концентрация ЛГ возвращается к своей базальной линии в день трансвагинальной пункции (ТВП), в то время как концентрация ЧХГ к этому моменту достигает своего пика [11]. Как уже было сказано выше, важную роль играет значительно более длительный период полураспада у ЧХГ, по сравнению с ЛГ.

Впервые использовать а-ГнРГ для финального созревания ооцитов в программе ЭКО предложил Itskovitz и соавт. в 1988 г. [12]. В последующем, при введении а-ГнРГ взамен ЧХГ, многие авторы отметили отсутствие СГЯ у пациенток, составляющих группу риска по развитию этого грозного осложнения (наличие случаев тяжелого СГЯ в анамнезе, пациентки с СПКЯ, высокие уровни преовуляторного эстрадиола) [13].

При дальнейшем изучении этой проблемы было обнаружено отсутствие различий в количестве полученных ооцитов, числе зрелых ооцитов, частоте оплодотворения и числе перенесенных эмбрионов при использовании различных триггеров финального созревания ооцитов [14]. Однако ряд авторов отметили снижение частоты имплантации, клинической беременности и повышение частоты ранних самопроизвольных выкидышей при использовании в качестве триггера а-ГнРГ по сравнению с ЧХГ при стандартной поддержке лютеиновой фазы [13].

Такая низкая частота наступления беременности, вероятно, связана с гормональной недостаточностью лютеиновой фазы стимулированного цикла после введения а-ГнРГ. В 2002 году Fauser и соавт. [5] впервые опубликовали результаты исследования гормонального профиля сыворотки крови женщин, получавших в качестве триггера аГнРГ (трипторелин 0,2 мг, лейпрорелин 0,5 мг) или ЧХГ 10 000 МЕ. Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась только препаратами прогестерона (прогестин 50 мг/день), перенос эмбрионов (ПЭ) осуществляли на 2–5-й день после ТВП. Пик эндогенного ЛГ после введения а-ГнРГ (как трипторелина так и лейпрорелина) приходился на 4 часа от введения триггера. Происходило увеличение концентрации ЛГ от 0,9±0,4 МЕ/л до введения триггера овуляции до 130±60 МЕ/мл (P<0,001) при введении трипторелина и до 107±55 МЕ/мл (P<0,001) при введении лейпрорелина. В день ТВП ЛГ снижался до базального уровня – 4,8±2,5 МЕ/л в группе с трипторелином и 2,6±0,4 МЕ/л в группе с лейпрорелином, и оставался низким в течение всей лютеиновой фазы. В сыворотке пациенток получавших ЧХГ, пик его концентрации приходился на 24 часа от введения препарата, соответствовал 240±101 МЕ/л и снижался до 5,0±1,6 МЕ/л через неделю после ПЭ. Уровень ФСГ повышался с 5,8±1,6 МЕ/л до 19,2±5,2 МЕ/л через 8 часов после введения трипторелина и с 5,2±1,6 МЕ/л до 19,7±5,1 МЕ/л после введения лейпрорелина (P<0,001 для обеих групп). В группе с ЧХГ ФСГ изменялся от 5,8±1,6 МЕ/л до 3,4±0,8 МЕ/л (P<0,001) в день ТВП. Сывороточные уровни эстрадиола и прогестерона до дня ТВП были идентичны во всех группах. В день ПЭ концентрации эстрадиола составляли 279±48 пг/мл в группе с трипторелином, 204±30 пг/мл в группе с лейпрорелином, и 609±115 пг/мл в группе с ЧХГ; через неделю после ПЭ – 46±4 пг/мл, 45±9 пг/мл и 490±145 пг/мл соответственно. Уровни прогестерона в день ПЭ составили 7,2±1,7 нг/мл, 8,0±1,5 нг/мл и 58,6±9,6 нг/мл соответственно, а через неделю после ПЭ – 18,0±3,6 нг/мл, 23,2±3,7 нг/мл и 45,9±11,2 нг/мл соответственно. В конце лютеиновой фазы уровни гормонов во всех трех группах были сопоставимы [5].

Также в 2005 году P. Humaidan и соавт. [15] изучили гормональный профиль сыворотки крови пациенток, получавших ЧХГ и а-ГнРГ с последующей модифицированной поддержкой лютеиновой фазы препаратами прогестерона (крайнон 90 мг) и эстрадиола (эстрадиол валерат 4 мг/день), ПЭ производили на 3-и сутки. Обнаружено статистически значимо большее количество зрелых ооцитов в группе пациенток с заменой триггера овуляции (P<0,02), концентрации ЛГ и ФСГ были выше в группе с а-ГнРГ (P<0,001), а концентрации прогестерона и эстрадиола в лютеиновую фазу – статистически значимо ниже в группе с а-ГнГР. Частота клинической беременности была значимо выше в группе с ЧХГ и составила 36%, в то время как в группе с а-ГнРГ- 6% (P<0,002), а частота репродуктивных потерь – значимо выше в группе с а-ГнРГ и составила 79%, в группе с ЧХГ – 4% (P<0,005). Эти результаты послужили началом поиска механизмов коррекции недостаточности лютеиновой фазы после замены триггера овуляции [15].

В 2006 году C. Yding Andersen и соавт. [16] изучили гормональный профиль фолликулярной жидкости при замене триггера овуляции и при введении ЧХГ. В фолликулярной жидкости пациенток, которым вводился а-ГнРГ уровень ФСГ в два раза превосходил таковой в фолликулярной жидкости пациенток с ЧХГ (6,3±0,6 МЕ/л и 3,3±0,2 МЕ/л (P<0,001)), а уровень ЛГ – в четыре раза (11,1±0,5 МЕ/л и 3,6±0,3 МЕ/л (P<0,001)). Однако пониженные уровни гонадотропинов были компенсированы высоким уровнем ЧХГ, достигавшим более 140 МЕ/л. Таким образом, сочетанная ЛГ-ЧХГ активность была выше в группе с ЧХГ. Уровень эстрадиола не отличался в обеих группах (P>0,10), в то время как уровень прогестерона был статистически значимо выше в группе, получавшей ЧХГ (P<0,001)). В группе с а-ГнРГ выявлена отрицательная корреляция между концентрацией прогестерона в фолликулярной жидкости и частотой наступления беременности. По мнению авторов, имплантация не связана с интрафолликулярной средой, а зависит от функционального состояния образованных желтых тел. В группе, получавшей ЧХГ, концентрации ФСГ и ЛГ в фолликулярной жидкости были значительно ниже у женщин с положительным тестом на беременность. Данное исследование показало, что а-ГнРГ индуцирует ЛГ-активность, достаточную для успешного дозревания ооцитов, но слишком низкую для поддержания функции желтых тел и обеспечения полноценной лютеиновой фазы [16].

В настоящее время продолжается дискуссия о наиболее эффективной схеме поддержки лютеиновой фазы после замены триггера овуляции [17].

Цель нашего исследования: изучить динамику концентраций половых гормонов в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости у пациенток с высоким риском развития СГЯ при замене триггера овуляции и различных вариантах поддержки лютеиновой фазы.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 134 женщины в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ (концентрация антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови более 2,5 нг/мл, наличие более 14 антральных фолликулов, наличие 18 и более фолликулов диаметром более 11 мм в день введения триггера овуляции [18, 19]), прошедших программу ЭКО или ЭКО/ИКСИ с последующим ПЭ в лечебном цикле в период с марта 2013 г. по июль 2014 г. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.

Критериями исключения женщин из исследования были: наличие наружного и внутренного эндометриоза III–IV степени распространения; интерстициальной или субсерозной миомы матки размером более 4 см; гидросальпингса и/или тубоовариального образования по данным УЗИ органов малого таза; пороков развития внутренних половых органов; патозооспермии III–IV степени у супруга; соматических заболеваний, являющихся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов.

Отобранные для исследования пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=48), где триггером являлся а-ГнРГ (диферелин) в дозе 0,2 мг; II группа (n=45), где триггером являлся а-ГнРГ (диферелин) в дозе 0,2 мг и ЧХГ (прегнил) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=41), где триггером являлся ЧХГ (прегнил) в дозе 10 000 МЕ.

Распределение пациенток по группам осуществлялось методом случайных чисел.

Со 2-го дня менструального цикла и до дня введения триггера овуляции пациенткам вводили индивидуально подобранную дозу рекомбинантного ФСГ (пурегон/гонал) от 112,5 МЕ до 200 МЕ в сутки или человеческого менопаузального гонадотропина (менопур) 75–150 МЕ в сутки. При достижении фолликулами диаметра 14 мм, для предотвращения преждевременного пика ЛГ пациенткам вводился антагонист ГнРГ (цетрореликс 0,25 мг). Триггер овуляции вводили при наличии в яичниках трех и более фолликулов диаметром более 17 мм. ТВП выполнялась через 35–36 часов после введения триггера овуляции. Перенос 1 или 2 эмбрионов осуществляли на 5-е сутки.

Поддержку лютеиновой фазы в группе пациенток с заменой триггера овуляции на а-ГнРГ проводили с первых суток после ТВП фолликулов микронизированным прогестероном (утрожестан) в дозе 600 мг/день и эстрадиолвалератом (прогинова) 4 мг/день. Дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ЧХГ в день ТВП.

В группе пациенток, получавших в качестве триггера овуляции а-ГнРГ и ЧХГ, для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизированный прогестерон (утрожестан) в дозе 600 мг/день и эстрадиол валерат (прогинова) 4 мг/день.

В группе пациенток, получавших ЧХГ для финального дозревания ооцитов, для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизированный прогестерон (утрожестан) в дозе 600 мг.

Из пациенток, вошедших в настоящее исследование, отобрали 66 женщин, у которых определили гормональный профиль в фолликулярной жидкости: в I группе – у 23 женщин, во II группе – у 23 женщин, в III группе – у 20 женщин.

Забор периферической крови для определения концентраций ЛГ, эстрадиола и прогестерона осуществляли в день введения триггера овуляции, день ТВП, на 3-и и 5-е сутки после ТВП. На 14-е сутки после ТВП определяли концентрацию β-субъединицы ЧХГ, эстрадиола и прогестерона. Исследовали фолликулярную жидкость, аспирированную из двух первых фолликулов. Полученный материал центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин и 40C, аликвотировали и хранили при -800C.

Содержание ЛГ, эстрадиола и прогестерона в образцах сыворотки крови и фолликулярной жидкости определяли методом твердофазного иммунохемилюминесцентного анализа на анализаторе IMMULITE 2000 с использованием тест-систем: LH, Estradiol, Progesterone (Siemens, США). В образцах фолликулярной жидкости концентрации ЛГ определяли без разведения. Для определения концентрации эстрадиола и прогестерона образцы фолликулярной жидкости были разведены 1:500 коммерческим дилюентом Siemens.

Классификацию СГЯ производили согласно критериям Golan и соавт. от 1989 г. [20].

Статистическую обработку данных производили общепринятыми методами вариационной статистики. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего (М±m). Значимость наблюдаемых отклонений оценивали с помощью t-критерия Стьюдента с использованием пакета статистического анализа SPSS Statistics 22. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05. Непараметрические данные исследованы также с использованием пакета статистического анализа SPSS Statistics 22. Критерий Краскела–Уоллеса считали значимым при значении менее 0,05.

Результаты исследования

Все пациентки, вошедшие в исследование, были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Средний возраст в I группе составил 30,00±0,54 года, во II группе – 30,97±0,56 года, в III группе – 31,53±0,68 года (р>0,05); ИМТ в I группе – 15,54±1,57, во II группе – 13,96±1,89, в III группе – 15,9±1,68 соответственно (р>0,05).

Также не выявлено статистически достоверных различий в продолжительности стимуляции суперовуляции, которая составила 9,35±0,26 дня в I группе, 9,95±0,24 дня во II группе, 9,74±0,20 дня в III группе (р>0,05) и суммарной дозе гонадотропина: 1489±77 МЕ в I группе, 1552±99 МЕ во II группе, 1619±402 МЕ в III группе (р>0,05). Число фолликулов в день введения триггера овуляции составило: 19,13±0,24 в I группе, 19,40±0,25 во II группе, 19,0±0,31 в III группе (р>0,05); число фолликулов диаметром 17 и более мм – 14,69±0,49, 15,07±0,42 и 15,07±0,41 соответственно (р>0,05).

Среднее число ооцитов на день ТВП во всех группах статистически достоверно не различалось и составило 13,79±0,54 в группе с а-ГнРГ, 13,80±0,71 в группе с а-ГнРГ и ЧХГ и 13,46±0,38 в группе с ЧХГ (р>0,05); из них зрелых ооцитов – 10,56±0,47 в I группе, 11,26±0,55 во II группе и 11,12±0,36 в III группе (р>0,05). Количество бластоцист на день ПЭ составило 6,06±0,45, 5,88±0,47 и 5,42±0,39 соответственно (р>0,05), число бластоцист отличного качества – 4,16±0,35 в I группе, 4,25±0,41 во II группе, 3,9±0,36 в III группе (р>0,05). Вышесказанное позволяет говорить об отсутствии негативного влияния замены триггера овуляции на параметры оо- и эмбриогенеза, что согласуется с данными кокрановского обзора [13].

Частота наступления беременности на ПЭ оказалась статистически значимо выше в I группе по сравнению со II группой и составила 41,7% (n=20) и 20,0% (n=9) соответственно (критерий Краскела–Уоллиса с учетом поправки Бонферрони = 0,024); при сравнении с III группой – 39,0% (n=16) статистически достоверных различий не обнаружено (критерий Краскела–Уоллиса>0,05). При сравнении групп между собой не было выявлено статистически значимых различий по частоте прерывания беременности: 16,7% (n=8) в группе с а-ГнРГ, 6,7 % (n=3) в группе с двойным триггером (одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ), 7,3% (n=3) в группе с ЧХГ (критерий Краскела–Уоллиса >0,05).

При сравнении полученных значений гормонов по группам (табл. 1) выявлена статистически значимая разница в концентрации ЛГ в день ТВП, которая оказалась выше в группах с заменой триггера овуляции при сравнении каждой из них с группой ЧХГ и составила 3,98±0,3 МЕ/л, 3,77±0,42 МЕ/л против 1,10±0,15 МЕ/л (pI/III=0,000, pII/III=0,000).

Концентрации эстрадиола статистически значимо различались на 3-и сутки после ТВП между I и III группой и составили 7,59±0,58 нмоль/л в группе с а-ГнРГ и 5,27±0,33 нмоль/л группе с ЧХГ (p=0,002); статистически достоверных различий со II группой не выявлено (p>0,05). На 5-е сутки после ТВП статистически значимо различались, как концентрации эстрадиола, так и концентрации прогестерона между II и III группой: концентрация эстрадиола на 5-е сутки после ТВП составила 4,21±0,45 нмоль/л и 6,76±0,44 нмоль/л соответственно (p=0,000), а концентрация прогестерона была существенно ниже в группе с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с III группой: 151±24,8 нмоль/л и 338±17,8 нмоль/л соответственно (p=0,000).

При сравнении группы с а-ГнРГ и группы с одномоментным введением а-ГнРГ и ЧХГ также выявлена статистически значимая разница в концентрации эстрадиола и прогестерона на 5-е сутки после ТВП. Концентрация эстрадиола была выше в I группе и составила 7,60±0,70 нмоль/л (p=0,000), концентрация прогестерона также оказалась выше -290±38,3 нмоль/л (p=0,003). Следует отметить, что концентрация прогестерона на 5-е сутки после ТВП в группе с а-ГнРГ сопоставима с таковой в группе, где в качестве триггера овуляции был использован ЧХГ (p>0,05). Концентрации половых гормонов в день ТВП+14 между группами достоверно не различались (p>0,05). Статистически значимой корреляции между уровнями изучаемых гормонов в сыворотке крови и клиническими исходами выявлено не было.

В фолликулярной жидкости отмечена статистически значимо большая концентрация ЛГ в группах с а-ГнРГ по сравнению с группой с ЧХГ (pI/III=0,001; pII/III=0,000); концентрация эстрадиола в фолликулярной жидкости во всех группах была идентична (p>0,05); уровень прогестерона был статистически значимо выше в III группе по сравнению с I и II группами (pI/III=0,001; pII/III=0,003) (табл. 2). Корреляции между уровнями изучаемых гормонов в фолликулярной жидкости и клиническими исходами выявлено не было.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что использование каждого из представленных триггеров овуляции приводит к определенным особенностям люцерновой фазы. Так, в день ТВП обнаружено статистически значимое увеличение концентрации ЛГ в сыворотке крови в группах с заменой триггера овуляции по сравнению с группой с ЧХГ, что связано с выбросом эндогенного ЛГ в ответ на введение а-ГнРГ; однако эта разница компенсируется высокими уровнями ЧХГ у пациенток III группы, что подтверждаются исследованием проведенным P. Humaidan в 2005 году [15, 17]. При одномоментно ведении а-ГнРГ и ЧХГ происходит резкое падение уровня эстрадиола на 5-е сутки после ТВП, а также статистически значимое снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови. Возможно, это связано с тем, что ЧХГ вводится одномоментно с а-ГнРГ, и его период полураспада, составляющий более 24 часов, совпадает с длительностью индуцированной ЛГ волны. По истечению данного срока сочетания ЛГ-ЧХГ активность в крови падает, что приводит к регрессу желтого тела и снижению его функциональной активности. Это, в свою очередь, проявляется низкими уровнями эстрадиола и прогестерона в люцерновую фазу, начиная с 5-х суток после ТВП. Статистически значимо высокая концентрация эстрадиола на 3-и сутки после ТВП в группе с а-ГнРГ по сравнению с группой с ЧХГ, возможно, связана с тем, что по мере угасания индуцированной ЛГ волны, вводится инъекция ЧХГ в день ТВП; таким образом, поддерживается сочетания ЛГ-ЧХГ активность в сыворотке крови. Также важно отметить, что люцерновая фаза I и II группы дополнена препаратами эстрадиола. При сравнении концентрации прогестерона в группе с а-ГнРГ и в группе с ЧХГ на 5-е сутки (день ПЭ), статистически значимой разницы не выявлено, что позволяет говорить о том, что замена триггера овуляции с последующей инъекцией ЧХГ в день ТВП позволяет достичь тех же уровней эстрадиола и прогестерона в люцерновую фазу, которые наблюдаются при использовании ЧХГ в качестве триггера овуляции. В пользу этого свидетельствует тот факт, что частота наступления беременности на ПЭ в группе с а-ГнРГ статистически значимо не отличается от таковой в группе с ЧХГ, однако статистически значимо ниже в группе с одномоментный введением а-ГнРГ и ЧХГ по сравнению с группой с а-ГнРГ; при этом частота прерывания беременности во всех группах статистически достоверно не отличается.

Следует отметить, что уровни прогестерона в группах с заменой триггера овуляции в нашей работе гораздо выше, чем в предыдущих исследованиях [5, 15]. Вероятно, это связано с модифицированной поддержкой люцерновой фазы.

При изучении концентрации гормонов в фолликулярной жидкости обращает на себя внимание статистически значимо высокая концентрация прогестерона в группе с ЧХГ по сравнению с обеими группами, где использовались а-ГнРГ. Что касается концентрации ЛГ в фолликулярной жидкости, то она статистически значимо выше в группах с заменой триггера овуляции, при этом наиболее значимого уровня достигает в группе с одномоментный введением а-ГнРГ и ХГЧ. Эти данные согласуются с данными, полученными в исследовании C. Yding Andersen, и показывают, что ЧХГ оказывает большую поддержку формирующимся желтым телам [16].

Однако мы не выявили корреляции между параметрами фолликулярной жидкости и частотой наступления беременности.

Заключение

На сегодняшний день нет исследований, при которых изучался гормональный профиль при одномоментно введении а-ГнРГ и ЧХГ в день триггера овуляции, с которыми можно было бы сопоставить полученные данные.

Независимо от триггера овуляции, эмбриологические показатели были идентичны во всех исследуемых группах, что согласуется с литературными данными об отсутствии негативного влияния замены триггера на параметры эмбриогенез [14].

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что модифицированная поддержка люцерновой фазы эффективно координирует ее недостаточность после замены триггера овуляции, что позволяет проводить эффективную профилактику развития СГЯ, не оказывая влияния на частоту наступления беременности.

Список литературы

  1. Kessler M.J., Reddy M.S., Shah R.H., Bahl O.P. Structures of N-glycosidiccarbohydrate units of human chorionic gonadotropin. J. Biol. Chem. 1979; 254(16): 7901–8.
  2. Damewood M.D., Shen W., Zacur H.A., Schlaff W.D., Rock J.A., Wallach E.E. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril. 1989; 52(3): 398–400.
  3. Sharpless J.L., Supko J.G., Martin K.A., Hall J.E. Disappearance of endogenous luteinizing hormone is prolonged in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84(2): 688–94.
  4. Yen S.S., Llerena O., Little B., Pearson O.H. Disappearance rates of endogenous luteinizing hormone and chorionic gonadotropin in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28(12): 1763–7.
  5. Fauser B.C., de Jong D., Olivennes F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., Van Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyper stimulation for in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2):709–15.
  6. Damewood M.D., Shen W., Zacur H.A., Schlaff W.D., Rock J.A., Wallach E.E. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril. 1989; 52(3): 398–400.
  7. Kol S. Luteolysis induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyper stimulation syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 1–5.
  8. Hoff J.D., Quigley M.E., Yen S.S. Hormonal dynamics at midcycle: a revaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 57(4): 792–6.
  9. Chandrasekher Y.A., Hutchison J.S., Zelinski-Wooten M.B., Hess D.L., Wolf D.P., Stouffer R.L. Initiation of periovulatory events in primate follicles using recombinant and native human luteinizing hormone to mimic the mid cycle gonadotropin surge. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79(1): 298–306.
  10. Itskovitz J., Boldes R., Levron J., Erlik Y., Kahana L., Brandes J.M. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil. Steril. 1991; 56(2): 213–20.
  11. Andersen C.Y., Andersen K.V. Improving the luteal phase after ovarian stimulation: reviewing new options. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28(5): 552–9.
  12. Itskovitz J., Boldes R., Barlev A., Erlik Y., Kahana L., Brandes J.M. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation. Gynecol. Endocrinol. 1988; 2(Suppl. 2): 165.
  13. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Griesinger G., Mochtar M.H., Aboulfoutouh I. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggeringin antagonist assisted productive technology cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (1): CD008046.
  14. Acevedo B., Gomez-Palomares J.L., Ricciarelli E., Hernández E.R. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1682–7.
  15. Humaidan P., Bredkjaer H.E., Bungum L., Bungum M., Grøndahl M.L., Westergaard L., Andersen C.Y. GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum. Reprod. 2005; 20(5): 1213–20.
  16. Andersen C.Y., Humaidan P., Ejdrup H.B., Bungum L., Grøndahl M.L., Westergaard L.G. Hormonal characteristics of follicular fluid from women receiving either GnRH agonist or hCG for ovulation induction. Hum. Reprod. 2006; 21(8): 2126–30.
  17. Leth-Moller K., Hammer Jagd S., Humaidan P. The luteal phase after GnRHa trigger-understanding an enigma. Int. J. Fertil. Steril. 2014; 8(3): 227–34.
  18. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N., Yang Y.S., Lee M.S. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23(1): 160–7.
  19. Kwee J., Schats R., McDonnell J., Themmen A., de Jong F., Lambalk C. Evaluation of anti-Müllerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve. Fertil. Steril. 2008; 90(3): 737–43.
  20. Golan A., Ron-El R., Herman A., Soffer Y., Weinraub Z., Caspi E. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet. Gynecol. Surv. 1989; 44(6): 430–40.

Об авторах / Для корреспонденции

Мартазанова Белла Арсамаковна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (967) 123-88-24. Е-mail: bellamart88@mail.ru
Мишиева Нонна Годовна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: nondoc555@mail.ru
Ведихина Ирина Александровна, биолог научно-диагностической лаборатории ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 796-36-71. E-mail: i_vedikhina@oparina4.ru
Аксененко Артем Анатольевич, доктор 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: a_axenenko@oparina4.ru
Ипен Снеха Мари, аспирант ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 2-4. Телефон: 8 (926) 003-26-00. Е-mail: dr.snehaeapen@gmail.com
Ибрагимова Муминат Хабибулаевна, к.м.н., доктор 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: habibi_m@mail.ru
Иванец Татьяна Юрьевна, зав. научно-диагностической лабораторией ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (910) 404-26-69. E-mail: t_ivanets@oparina4.ru
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. Е-mail: nondoc555@yahoo.com

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.