Менопаузальная гормональная терапия: влияние на параметры иммунной системы
Известно, что снижение уровня половых гормонов с возрастом приводит к снижению функции иммунной системы как у мужчин, так и у женщин. Иммунологическое старение является следствием возрастных изменений в функции иммунных клеток и их субпопуляционного состава. Было показано, что прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в значительной степени нейтрализует эти изменения. Возможно, путь введения эстрогенов у женщин в постменопаузе имеет решающую роль в этих процессах. Цель: Изучение влияния комбинированной МГТ, включающей трансдермальный гель эстрадиола в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально, на иммунные параметры крови. Материалы и методы: Была проведена оценка субпопуляционного состава лейкоцитов у 23 женщин в перии постменопаузе на фоне МГТ в возрасте от 44 до 57 лет, обратившихся в отделение гинекологической эндокринологии НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова МЗ РФ. Продолжительность лечения составила 3 месяца. Клинико-лабораторное обследование было выполнено до начала терапии и через 3 месяца использования МГТ. Результаты: Через 3 месяца использования МГТ у пациенток значимо уменьшилась тяжесть вазомоторных (в 4 раза), физических (в 3 раза), психоэмоциональных и сексуальных симптомов (в 2 раза) (p<0,05). При использовании МГТ у женщин значимо снизилась частота нарушений сна – в 1,6 раза – с 82,6 до 52,2% (p=0,020), мышечных и суставных болей – в 1,4 раза – с 73,9 до 52,2% (p=0,026), приливов – в 2,7 раза – с 82,6 до 30,4% (р<0,001), ночной потливости – в 1,8 раза – с 73,9 до 39,1% (p=0,012). Оценивая влияние МГТ на иммунные параметры, мы обнаружили значимое повышение процента Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+), а также изменение экспрессии маркеров CD163, CD206 и CX3CR1 на субпопуляциях классических, промежуточных и неклассических моноцитов крови. Заключение: Наши результаты указывают на то, что комбинированная МГТ, включающая трансдермальный эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально, оказывает влияние на иммунные параметры крови пациентов: как на лимфоциты, так и на моноциты, причем у моноцитов разных субпопуляций меняется фенотип, что, вероятно, вносит свой вклад в иммунопотенцирующие свойства МГТ. Вклад авторов: Юренева С.В., Вишнякова П.А. – концепция и дизайн исследования; Аверьянова М.В., Вишнякова П.А, Якушевская О.В., Киселева В.В., Искусных М.Е. – сбор и обработка материала; Аверьянова М.В., Вишнякова П.А., Киселева В.В. – статистическая обработка данных, написание текста; Юренева С.В., Вишнякова П.А., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х. – редактирование. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Финансирование: Работа выполнена в рамках госзадания №121032500100‑3. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда [номер гранта 22‑75‑00048]. Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России № 11 от 11.11.2021 г. Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Аверьянова М.В., Юренева С.В., Киселева В.В., Якушевская О.В., Искусных М.Е., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Вишнякова П.А. Менопаузальная гормональная терапия: влияние на параметры иммунной системы. Акушерство и гинекология. 2023; 4: 68-77 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.59Аверьянова М.В., Юренева С.В., Киселева В.В., Якушевская О.В., Искусных М.Е., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Вишнякова П.А.
Ключевые слова
менопаузальная гормональная терапия
иммунная система
иммунитет
эстрогены
менопауза
Список литературы
1. Ghare Naz M.S., Banaei M., Dashti S., Tehrani F.R. An overview of sex hormones in relation to SARS‑CoV‑2 infection. Future Virol. 2021; Jul: 10.2217/ fvl‑2021‑0058. https://dx.doi.org/10.2217/fvl‑2021‑0058.
2. Marina S., Piemonti L. Gender and age effects on the rates of infection and deaths in individuals with confirmed SARS‑CoV‑2 infection in Six European Countries. SSRN Electron J. 2020; 16. https://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3576790.
3. Scully E.P., Haverfield J., Ursin R.L., Tannenbaum C., Klein S.L. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID‑19 outcomes. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20(7): 442‑7. https://dx.doi.org/10.1038/ s41577‑020‑0348‑8.
4. Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Садыков В.Ф., Вторушина В.В., Иванец Т.Ю., Силачев Д.Н., Пырегов А.В., Долгушина Н.В., Сухих Г.Т. Состояние иммунной системы у пациентов с различной степенью тяжести COVID‑19. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 75‑85.
5. Averyanova M., Vishnyakova P., Yureneva S., Yakushevskaya O., Fatkhudinov T., Elchaninov A., Sukhikh G. Sex hormones and immune system: menopausal hormone therapy in the context of COVID‑19 pandemic. Front. Immunol. 2022; 13: 928171. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2022.928171.
6. Feehan J., Tripodi N., Apostolopoulos V. The twilight of the immune system: The impact of immunosenescence in aging. Maturitas. 2021; 147: 7‑13. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.02.006.
7. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Ohmoto Y., Murata K., Yasui T. et al. Transient increase in the levels of T‑helper 1 cytokines in postmenopausal women and the effects of hormone replacement therapy. Gynecol. Obstet. Invest. 2001; 52(2): 82‑8. https://dx.doi.org/10.1159/000052948.
8. Porter V.R., Greendale G.A., Schocken M., Zhu X., Effros R.B. Immune effects of hormone replacement therapy in post‑menopausal women. Exp. Gerontol. 2001; 36(2): 311‑26. https://dx.doi.org/10.1016/s0531‑5565(00)00195‑9.
9. Vrachnis N., Zygouris D., Vrachnis D., Antonakopoulos N., Fotiou A., Panagopoulos P. et al. Effects of hormone therapy and favonoids capable on reversal of menopausal immune senescence. Nutrients. 2021; 13(7). https://dx.doi.org/10.3390/nu13072363.
10. Юренева С.В., Сыркашева А.Г., Перминова С.Г., Смольникова В.Ю., Митюрина Е.В., Рогачевский О.В. Ведение женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе. Учебное пособие. 2022.
11. Lovre D., Peacock E., Katalenich B., Moreau C., Xu B., Tate C. et al. Conjugated estrogens and bazedoxifene improve β cell function in obese menopausal women. J. Endocr. Soc. 2019; 3(8): 1583‑94. https://dx.doi.org/10.1210/ js.2019‑00074.
12. Mauvais-Jarvis F., Manson J.E., Stevenson J.C., Fonseca V.A. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications. Endocr. Rev. 2017; 38(3): 173‑88. https://dx.doi.org/10.1210/er.2016‑1146.
13. Российское общество акушеров‑гинекологов. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021.
14. Hammond C.B. Menopause and hormone replacement therapy: an overview. Obstet. Gynecol. 1996; 87(Suppl. 2):2S‑15S. https://dx.doi.org/10.1016/ 0029‑7844(95)00429‑7.
15. Figueroa-Vega N., Marín-Aragón C.I., López-Aguilar I., Ibarra-Reynoso L., Pérez-Luque E., Malacara J.M. Analysis of the percentages of monocyte subsets and ILC2s, their relationships with metabolic variables and response to hypocaloric restriction in obesity. PLoS One. 2020; 15(2): e0228637. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0228637.
16. Friedrich K., Sommer M., Strobel S., Thrum S., Blüher M., Wagner U., Rossol M. Perturbation of the monocyte compartment in human obesity. Front. Immunol. 2019; 10: 1874. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.01874.
17. Rogacev K.S., Ulrich C., Blömer L., Hornof F., Oster K., Ziegelin M. et al. Monocyte heterogeneity in obesity and subclinical atherosclerosis. Eur. Heart J. 2010; 31(3): 369‑76. https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ ehp308.
18. Snodgrass R.G., Jiang X., Stephensen C.B. Monocyte subsets display age‑dependent alterations at fasting and undergo non‑age‑dependent changes following consumption of a meal. Immun. Ageing. 2022; 19(1): 41. https://dx.doi.org/10.1186/s12979‑022‑00297‑6.
19. Pirabe A., Heber S., Schrottmaier W.C., Schmuckenschlager A., Treiber S., Pereyra D. et al. Age related differences in monocyte subsets and cytokine pattern during acute COVID‑19‑A prospective observational longitudinal study. Cells. 2021; 10(12): 3373. https://dx.doi.org/10.3390/cells10123373.
20. Cheskis B.J., Greger J.G., Nagpal S., Freedman L.P. Signaling by estrogens. J. Cell. Physiol. 2007; 213(3): 610‑7. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.21253.
21. Gameiro C., Romao F. Changes in the immune system during menopause and aging. Front. Biosci (Elite Ed). 2010; 2(4): 1299‑303. https://dx.doi.org/10.2741/e190.
22. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish E.N. Sex affects immunity. J. Autoimmun. 2012; 38(2‑3): J282‑91. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2011.11.013.
23. Martocchia A., Stefanelli M., Cola S., Falaschi P. Sex steroids in autoimmune diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2011; 11(13): 1668‑83. https://dx.doi.org/ 10.2174/156802611796117595.
24. Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature. 1996; 383(6603): 787‑93. https://dx.doi.org/10.1038/383787a0.
25. Cossarizza A., Ortolani C., Paganelli R., Barbieri D., Monti D., Sansoni P. et al. CD45 isoforms expression on CD4+ and CD8+ T cells throughout life, from newborns to centenarians: implications for T cell memory. Mech. Ageing Dev. 1996; 86(3): 173‑95. https://dx.doi.org/10.1016/0047‑6374(95)01691‑0.
26. Stulnig T., Maczek C., Böck G., Majdic O., Wick G. Reference intervals for human peripheral blood lymphocyte subpopulations from “healthy” young and aged subjects. Int. Arch. Allergy Immunol. 1995; 108(3): 205‑10. https://dx.doi.org/10.1159/000237155.
27. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yasui T., Takeji T., Yamada M. et al. Effect of hormone replacement therapy on post‑menopausal changes of lymphocytes and T cell subsets. J. Endocrinol. Invest. 2000; 23(6): 376‑82. https://dx.doi.org/10.1007/BF03343741.
28. Xia X., Zhang S., Yu Y., Zhao N., Liu R., Liu K., Chen X. Effects of estrogen replacement therapy on estrogen receptor expression and immunoregulatory cytokine secretion in surgically induced menopausal women. J. Reprod. Immunol. 2009; 81(1): 89‑96. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2009.02.008.
29. de Medeiros S.F., Maitelli A. Cellular and humoral immune responses after short‑term oral hormone therapy in postmenopausal women. Climacteric. 2011; 14(6): 677‑82. https://dx.doi.org/10.3109/13697137.2011.570387.
30. Itaborahy R.M.R., de Medeiros S.F. Influence of estrogen therapy on immune markers in postmenopausal women. Climacteric. 2016; 19(5): 496‑500. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2016.1212828.
31. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation. Endocr. Rev. 2007; 28(5): 521‑74. https://dx.doi.org/10.1210/er.2007‑0001.
32. Yang J.H., Chen C.D., Wu M.Y., Chao K.H., Yang Y.S., Ho H.N. Hormone replacement therapy reverses the decrease in natural killer cytotoxicity but does not reverse the decreases in the T‑cell subpopulation or interferon‑gamma production in postmenopausal women. Fertil. Steril. 2000; 74(2): 261‑7. https://dx.doi.org/10.1016/s0015‑0282(00)00622‑1.
33. Tacke F.
34. Kawamura S., Ohteki T. Monopoiesis in humans and mice. Int. Immunol. 2018; 30(11): 503‑9. https://dx.doi.org/10.1093/intimm/dxy063.
35. Ben-Hur H., Mor G., Insler V., Blickstein I., Amir-Zaltsman Y., Sharp A. et al. Menopause is associated with a significant increase in blood monocyte number and a relative decrease in the expression of estrogen receptors in human peripheral monocytes. Am. J. Reprod. Immunol. 1995; 34(6): 363‑9. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600‑0897.1995.tb00965.x.
36. Yasui T., Saijo A., Uemura H., Matsuzaki T., Tsuchiya N., Yuzurihara M. et al. Effects of oral and transdermal estrogen therapies on circulating cytokines and chemokines in postmenopausal women with hysterectomy. Eur. J. Endocrinol. 2009; 161(2): 267‑73. https://dx.doi.org/10.1530/EJE‑09‑0063.
37. Ucan H.B., Kaplan M., Salman B., Yilmaz U., Mentes B.-B., Aybay C. Effect of oophorectomy and exogenous estrogen replacement on liver injury in experimental obstructive jaundice. World J. Gastroenterol. 2008; 14(18): 2818‑24. https://dx.doi.org/10.3748/wjg.14.2818.
38. Berg G., Ekerfelt C., Hammar M., Lindgren R., Matthiesen L., Ernerudh J. Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo‑controlled study. Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48(2): 63‑9. https://dx.doi.org/10.1034/j.1600‑0897.2002.01061.x.
39. Judd A.M., Call G.B., Barney M., McIlmoil C.J., Balls A.G., Adams A., Oliveira G.K. Possible function of IL‑6 and TNF as intraadrenal factors in the regulation of adrenal steroid secretion. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 917: 628‑37. https://dx.doi.org/10.1111/j.1749‑6632.2000.tb05428.x.
40. Saucedo R., Rico G., Basurto L., Ochoa R., Zárate A. Transdermal estradiol in menopausal women depresses interleukin‑6 without affecting other markers of immune response. Gynecol. Obstet. Invest. 2002; 53(2): 114‑7. https://dx.doi.org/10.1159/000053005.
Поступила 07.03.2023
Принята в печать 30.03.2023
Об авторах / Для корреспонденции
Аверьянова Марина Владимировна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, врач акушер-гинеколог, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(968)979-23-97, marisha199022@mail.ru,https://orcid.org/0000-0002-2995-5228, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Юренева Светлана Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии департамента профессионального образования, в.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, syureneva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2864-066Х, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Киселева Виктория Викторовна, м.н.с. лаборатории регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, victoria.kurnosova.1991@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Якушевская Оксана Владимировна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, онколог, н.с. отделения гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)531-44-44, aluckyone777@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7430-1207, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Искусных Марина Евгеньевна, лаборант, Научно-исследовательский институт молекулярной и клеточной медицины, РУДН, iskusnyh.m@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Ельчанинов Андрей Владимирович, д.м.н., заведующий лабораторией регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, elchandrey@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Фатхудинов Тимур Хайсамудинович, д.м.н., заместитель директора, Научно-исследовательский институт морфологии человека им. академика А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии, директор Научно-исследовательского института молекулярной и клеточной медицины, РУДН, tfat@yandex.ru 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Вишнякова Полина Александровна, к.б.н., с.н.с. лаборатории регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, p_vishnyakova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-8650-8240,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Также по теме
