Резолюция Экспертного совещания по теме: «Применение гестагенов в репродуктивной медицине». Утверждение протокола многоцентровой программы по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в российской популяции в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями (исследование «ИРИС»)

26 сентября 2019 г. в Москве в рамках XХ Юбилейного Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и Дитя-2019» состоялось Экспертное совещание по применению гестагенов в репродуктивной медицине.

В работе совещания и согласовании протокола исследования приняли участие: Г.Т. Сухих, Л.В. Адамян, В.Н. Серов, Е.Н. Андреева, И.И. Баранов, Н.В. Башмакова, В.Ф. Беженарь, Н.В. Долгушина, Е.Анат. Калинина, Е.Андр. Калинина, Д.П. Камилова, Е.В. Квашнина, И.Ю. Коган, И.Е. Корнеева, В.С. Корсак, А.И. Малышкина, И.В. Молчанова, Т.А. Назаренко, Я.И. Олофссон, Т.И. Пестова, Н.М. Подзолкова, Н.В. Протопопова, Н.Ф. Прохоренко, В.Е. Радзинский, Н.И. Тапильская, М.А. Шахова, Е.В. Ших, М.И. Ярмолинская.

Участники совещания отметили, что, несмотря на стремительное развитие методов диагностики и лечения, на современном этапе ведение пациенток с репродуктивными неудачами все еще остается одной из наиболее актуальных проблем в медицине [1–4].

В последние несколько лет вследствие целого ряда причин в России отмечается драматическое снижение рождаемости. На государственном уровне разрабатываются различные меры по нормализации демографической ситуации. Большие надежды возлагаются на возможности акушерско-гинекологической службы в нашей стране. В частности, к таким мерам относятся сохранение репродуктивного потенциала и бережное ведение беременности – сегодня каждая беременность представляет большую ценность. В этой связи значительный интерес представляют препараты из группы гестагенов [3, 5–7].

Гестагены – большой неоднородный класс препаратов, имеющих широкое применение в гинекологии и репродуктивной медицине. Лишь некоторые гестагены применяются у беременных, при этом они отличаются друг от друга как по способу применения и химической структуре, так и по спектру зарегистрированных показаний и эффективности в разных клинических ситуациях. В России при беременности разрешены и часто применяются микронизированный прогестерон и дидрогестерон, значительно реже – инъекционный прогестерон [1, 2, 7, 8].

Существующая доказательная база позволяет сделать выводы об эффективности гестагенов для снижения риска спорадического и привычного выкидыша, в этой связи данная группа препаратов рекомендована в России для профилактики невынашивания беременности [2, 5, 9]. По данным рандомизированных клинических исследований, частота живорождения составила при угрожающем выкидыше 88% при применении дидрогестерона по сравнению с 72% без применения гестагенов (ОШ=1,22; p<0,05) [10], а при привычном выкидыше – 93% по сравнению с 83% соответственно (ОШ=1,12; p<0,05) [11, 12]; при угрожающем выкидыше с применением биоидентичного прогестерона частота живорождения составила 75% по сравнению с 72% при применении плацебо (ОШ=1,03; p=0,08) [13–15], а при привычном выкидыше – 66% по сравнению с 63% соответственно (ОШ=1,04; p=0,45) [16]. Многочисленные метаанализы [12, 17–21], а также актуальные европейские и российские рекомендации подтверждают полученные положительные результаты по гестагенам в отношении предотвращения потери беременности [5, 8, 22–27].

Для профилактики преждевременных родов в России зарегистрирован и применяется после 22-й недели беременности микронизированный прогестерон, поскольку в ряде исследований и метаанализов он продемонстрировал эффективность в отношении снижения риска родов на сроке до 34 недель беременности, в то время как имеющихся в настоящее время данных по дидрогестерону по этому показанию пока недостаточно для формирования однозначных рекомендаций [8, 14, 22].

Гестагены широко применяются для прегравидарной подготовки и лечения бесплодия, обусловленного недостаточностью лютеиновой фазы при различных заболеваниях [1, 7, 28]. Дидрогестерон также продемонстрировал эффективность в лечении эндометриоз-ассоциированного бесплодия: препарат позволяет эффективно лечить эндометриоз без подавления овуляции, тем самым позволяя желающим достичь беременности во время лечения [7, 29–31].

В последние 40 лет значительно возросли возможности лечения бесплодия, что связано в первую очередь с внедрением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и, в частности, экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Согласно экспертным оценкам, в мире, благодаря программам ЭКО, уже родились более 10 млн детей. Хотя влияние ВРТ на демографические показатели в нашей стране пока небольшое, их вклад непрерывно растет: по данным РАРЧ, сегодня в России благодаря ВРТ рождаются примерно 2% детей, т.е. каждый пятидесятый ребенок в стране [3, 4, 6, 32, 33].

На результативность программ ЭКО влияют разные факторы [3, 7, 34, 35]:

• неуправляемые факторы – которые невозможно изменить для конкретной пациентки (возраст, овариальный резерв, наличие соматической и гинекологической патологий, расовая принадлежность и т.д.);
• управляемые факторы – на которые можно повлиять с помощью грамотного оказания медицинской помощи (количество переносимых эмбрионов, протоколы стимуляции и дозы препаратов, состояние эндометрия, прегравидарная подготовка, варианты поддержки лютеиновой фазы, проведение эмбриологического этапа, квалификация врачей и эмбриологов и т.д.).

Одним из признанных факторов повышения результативности ЭКО является поддержка лютеиновой фазы [35–37]. В 2019 г. были опубликованы новые международные (ESHRE) и российские (РОАГ) клинические рекомендации по ВРТ, в которых признана необходимость назначения эффективных препаратов прогестерона: биоидентичного прогестерона (инъекционного или микронизированного вагинального) или дидрогестерона [3, 35].

Сравнительные исследования этих гестагенов проводили с использованием различных доз и режимов применения [36, 38, 39]. Было обнаружено, что применение дидрогестерона в дозе 30 мг/сут в циклах ЭКО может быть ассоциировано с более высокой частотой наступления беременности [40]. В этой связи была проведена большая исследовательская программа LOTUS, включившая в себя 2 рандомизированных клинических исследования с участием более 2000 пациенток в 12 странах мира [41–43]. В рамках этих исследований были получены данные, необходимые для регистрации препарата по показанию «поддержка лютеиновой фазы при проведении ВРТ» [37, 44].

По данным метаанализа индивидуальных данных пациенток, включенных в исследования LOTUS I и LOTUS II, частота наступления беременности составила 38,1% при применении дидрогестерона и 34,1% при применении вагинального прогестерона (ОШ=1,32; 95 ДИ 1,08–1,61; p=0,0075), частота живорождения – 34,5% и 31,2% соответственно (ОШ=1,28; 95 ДИ 1,04–1,57; p=0,0214) [45, 46]. Важно отметить, что некоторые пациентки предпочитают пероральное применение дидрогестерона вагинальному введению препаратов, что может также оказать существенное влияние на выбор способа поддержки лютеиновой фазы [27, 35, 39].

Эксперты отметили, что в настоящее время большое внимание уделяется безопасности применяемых препаратов [3, 23, 35]. В ряде ретроспективных когортных исследований сообщалось о возможных рисках, связанных с применением различных гестагенов во время беременности [47–50]. В этой связи, в современных рандомизированных клинических исследованиях, проспективных исследованиях и метаанализах и при подготовке клинических рекомендаций было проведено тщательное изучение аспектов безопасности на высоком методическом уровне по международным стандартам: показано отсутствие отрицательного влияния на детей, рожденных от матерей, которые получали биоидентичный прогестерон или дидрогестерон во время беременности – как при непосредственном сравнении этих препаратов, так и при сравнении терапии с плацебо либо отсутствием лечения гестагенами [2, 10–13, 15–21, 25, 35–38, 44–46, 51].

По данным масштабного исследования российской демографической ситуации, благодаря высокой клинической эффективности, дидрогестерон при применении у всех женщин с угрозой невынашивания и в процедурах ЭКО может дать для России демографический эффект в виде рождения дополнительно 23 тысяч детей ежегодно [52, 53].

Препарат Дюфастон локализован в России: в 2018 г. в Белгороде была запущена новая линия полного цикла производства в соответствии с мировыми стандартами качества и практиками компании «Эбботт» [29, 44], что является, безусловно, положительным фактором в повышении доступности препарата для российских пациенток. Дидрогестерон включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), его цена подлежит строгому государственному регулированию [29, 44].

Дидрогестерон используется в мировой клинической практике почти 60 лет, опыт применения охватывает более 113 млн женщин, в том числе более 20 млн во время беременности [37, 43, 46]. Дидрогестерон применяют для снижения риска потери беременности при угрожающем и привычном выкидыше, а также при бесплодии, обусловленном недостаточностью лютеиновой фазы, и для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО как в России, так и за рубежом [22, 37, 44]. В настоящее время препарат применяется в 32% циклов ВРТ в России, и продолжаются различные клинические исследования с использованием дидрогестерона в циклах ЭКО [27, 53].

Компанией «Эбботт» инициировано многоцентровое открытое наблюдательное клиническое исследование по изучению предикторов наступления беременности при применении ВРТ в России, в котором препаратом для поддержки лютеиновой фазы выбран дидрогестерон в соответствии с международными и российскими клиническими рекомендациями [3, 35, 44]. Исследование позволит сформировать модель для прогнозирования наступления беременности и успешных родов в зависимости от различных управляемых и неуправляемых факторов, а также будут получены данные о переносимости терапии дидрогестероном у всех встречающихся в реальной практике категорий пациенток в «свежих» циклах ЭКО и ИКСИ (интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов). Эксперты рассмотрели, внесли предложения и одобрили с дополнениями концепцию протокола исследования «ИРИС», который далее будет подан на согласование в регуляторные органы и опубликован на ClinicalTrials.gov. Планируется, что исследование будет проведено в 2020–2021 гг. с дальнейшей публикацией результатов.

Результаты исследования позволят получить дополнительные данные по ВРТ с целью дальнейшего повышения эффективности лечения бесплодия.

Финансирование. Совещание экспертов проведено при поддержке компании ООО «Эбботт Лэбораториз» (Россия).

Конфликт интересов. Ян И. Олофссон является сотрудником компании Abbott. Остальные участники заявляют об отсутствии конфликтов интересов.