Современные представления о роли генетических нарушений в этиологии и патогенезе эндометриоза

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.44-49

Калиматова Д.М., Доброхотова Ю.Э.
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация

Проанализированы литературные данные о современных результатах изучения последовательностей и взаимосвязей генетических нарушений при эндометриозе. Для женщин с проявлениями клинических симптомов эндометриоза характерной является наследственная предрасположенность к этому заболеванию. Отмечено, что у данной категории больных выявляются эпигенетические нарушения в клетках-предшественниках и стволовых клетках целомического эпителия, эндометрия, эндометриальной сосудистой сети и других тканях репродуктивной системы. Показано, что для эндометриоидных стромальных клеток характерны критические нарушения метилирования ДНК генома в целом, а также изменения сигнальных путей регуляции экспрессии генов. Большинство этих нарушений развиваются в стромальных клетках, обладающих свойствами стволовых клеток и частично – характеристиками клеточных гранул яичников и иммунных клеток, такими как выработка эстрадиола, простагландина и цитокинов. Установлено, что для этих клеток, происходящих из эктопического эндометрия, характерна аномальная экспрессия ряда факторов транскрипции, которые регулируют ключевые гены, необходимые для прогестерон-регулируемой дифференцировки стромальных клеток нормального эндометрия. Показано, что в клетках эндометрия обнаруживаются мутации, в том числе драйверные мутации рака яичника. Интенсивные паракринные воспалительные сигналы вместе с эстрогенами из эпигеномно неправильно запрограммированных эндометриоидных клеток могут способствовать усилению эпителиального мутагенеза и активации канцерогенеза.
Заключение. Необходимо дальнейшее изучение генетических аспектов эндометриоза для углубления представлений о патогенезе заболевания и разработки перспективных методов лечения.

эндометриоз

генетический полиморфизм

эндометриоидные клетки

наследственность

гены-кандидаты

соматические мутации

эпигеном

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Адамян Л.В., Андреева И.А., Беженарь В.Ф., Геворкян М.А., Гус А.И., Демидов В.Н., Калинина Е.А., Леваков С.А., Марченко Л.А., Попов А.А., Сонова М.М., Филиппов О.С., Хашукоева А.З., Чернуха Г.Е., Яроцкая Е.Л., Доброхотова Ю.Э., Гаспарян С.А., Малышкина А.И., Файзуллин И.Ф., Штыров С.В. Эндометриоз. Клинические рекомендации. М.; 2016. 37 с.
Tanbo T., Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(6): 659-67. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13082.
Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Зайдиева З.С., Скальная В.С. Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 125-32.
Bulun S.E., Wan Y., Matei D. Epithelial mutations in endometriosis: link to ovarian cancer. Endocrinology. 2019; 160(3): 626-38. https://dx.doi.org/10.1210/en.2018-00794.
Baranov V., Malysheva O., Yarmolinskaya M. Pathogenomics of endometriosis development. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(7): 1852. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19071852.
Баранов В.С. Эндометриоз и миома матки с позиции системной генетики. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65 (Спецвыпуск): 5-7.
Bulun S.E., Yilmaz В.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S. et al. Endometriosis. Endocr. Rev. 2019; 40(4): 1048-79. https://dx.doi.org/10.1210/er.2018-00242.
Vercellini P., Vigano P., Somigliana E., Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Endocrinol. 2014; 10(5): 261-75. https://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2013.255.
Vercellini P., Somigliana E., Vigano P., Abbiati A., Barbara G., Fedele L. “Blood on the Tracks” from corpora lutea to endometriomas. BJOG. 2009; 116(3): 366-71. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2008.02055.x.
Anglesio M.S., Papadopoulos N., Ayhan A., Nazeran T.M., Noe M., Horlings H.M. et al. Cancer-associated mutations in endometriosis without cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 376(19): 1835-48. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1614814.
Suda K., Nakaoka H., Yoshihara K., Ishiguro T., Tamura R., Mori Y. et al. Clonal expansion and diversification of cancer-associated mutations in endometriosis and normal endometrium. Cell Rep. 2018; 24(7): 1777-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.037.
Li X., Zhang Y., Zhao L., Wang L., Wu Z., Mei Q. et al. Whole-exome sequencing of endometriosis identifies frequent alterations in genes involved in cell adhesion and chromatin-remodeling complexes. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(22): 6008-21. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddu330.
Simpson J.L., Elias S., Malinak L.R., Buttram V.C.Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am. J. Obstet. Gynecol. 1980; 137(3): 327-31. https://dx.doi.org/10.1016/0002-9378(80)90917-5.
Treloar S.A., O’Connor D.T., O’Connor V.M., Martin N.G. Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample. Fertil. Steril. 1999; 71(4): 701-10. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00540-8.
Rahmioglu N., Missmer S.A., Montgomery G.W., Zondervan K.T. Insights into assessing the genetics of endometriosis. Curr. Obstet. Gynecol. Rep. 2012; 1(3): 124-37. https://dx.doi.org/10.1007/s13669-012-0016-5.
Treloar S.A., Zhao Z.Z., Le L., Zondervan K.T., Martin N.G., Kennedy S. et al. Variants in EMX2 and PTEN do not contribute to risk of endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(8): 587-94. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gam023.
Lin J., Zong L., Kennedy S.H., Zondervan K.T. Coding regions of INHBA, SFRP4 and HOXA10 are not implicated in familial endometriosis linked to chromosome 7p13-15. Mol. Hum. Reprod. 2011; 17(10): 605-11. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gar035.
Treloar S.A., Wicks J., Nyholt D.R., Montgomery G.W., Bahlo M., Smith V. et al. Genomewide linkage study in 1,176 affected sister pair families identifies a significant susceptibility locus for endometriosis on chromosome 10q26. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77(3): 365-76. https://dx.doi.org/10.1086/432960.
Painter J.N., Anderson C.A., Nyholt D.R., Macgregor S., Lin J., Lee S.H. et al. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis. Nat. Genet. 2011; 43(1): 51-4. https://dx.doi.org/10.1038/ng.731.
Mwinyi J., Cavaco I., Pedersen R.S., Persson A., Burkhardt S., Mkrtchian S. et al. Regulation of CYP2C19 expression by estrogen receptor a: implications for estrogen-dependent inhibition of drug metabolism. Mol. Pharmacol. 2010; 78(5): 886-94. https://dx.doi.org/10.1124/mol.110.065540.
Uno S., Zembutsu H., Hirasawa A., Takahashi A., Kubo M., Akahane T. et al. A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2BAS locus associated with endometriosis in Japanese. Nat. Genet. 2010; 42(8):707-10. https://dx.doi.org/10.1038/ng.612.
Nyholt D.R., Low S.K., Anderson C.A., Painter J.N., Uno S., Morris A.P. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci. Nat. Genet. 2012; 44(12): 1355-9. https://dx.doi.org/10.1038/ng.2445.
Rahmioglu N., Nyholt D.R., Morris A.P., Missmer S.A., Montgomery G.W., Zondervan K.T. Genetic variants underlying risk of endometriosis: insights from meta-analysis of eight genome-wide association and replication datasets. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(5): 702-16. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmu015.
Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P., Fassbender A., Rahmioglu N., De Vivo I. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat. Commun. 2017; 8: 15539. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms15539.
Bulun S.E. Physiology and pathology of the female reproductive axis. In: Melmed S., Polonsky K., Larsen P., Kronenberg H., eds. Williams textbook of endocrinology. 13th ed. Elsevier; 2016: 627-63.
Hodgkinson K., Forrest L.A., Vuong N., Garson K., Djordjevic B., Vanderhyden B.C. GREB1 is an estrogen receptor-regulated tumour promoter that is frequently expressed in ovarian cancer. Oncogene. 2018; 37(44): 5873-86. https://dx.doi.org/10.1038/s41388-018-0377-y.
Doherty J.A., Rossing M.A., Cushing-Haugen K.L., Chen C., Van Den Berg D.J., Wu A.H. et al. ESR1/SYNE1 polymorphism and invasive epithelial ovarian cancer risk: an Ovarian Cancer Association Consortium study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010; 19(1): 245-50. https://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-09-0729.
Dyson M.T., Kakinuma T., Pavone M.E., Monsivais D., Navarro A., Malpani S.S. et al. Aberrant expression and localization of deoxyribonucleic acid methyltransferase 3B in endometriotic stromal cells. Fertil. Steril. 2015; 104(4): 953-63. e2. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.06.046.
Veeraraghavan J., Tan Y., Cao X.X., Kim J.A., Wang X., Chamness G.C. et al. Recurrent ESR1–CCDC170 rearrangements in an aggressive subset of oestrogen receptor-positive breast cancers. Nat. Commun. 2014; 5: 4577. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms5577.
Bernardi L.A., Dyson M.T., Tokunaga H., Sison C., Oral M., Robins J.C. et al. The essential role of GATA6 in the activation of estrogen synthesis in endometriosis. Reprod. Sci. 2019; 26(1): 60-9. https://dx.doi.org/10.1177/1933719118756751.
Barragan F., Irwin J.C., Balayan S., Erikson D.W., Chen J.C., Houshdaran S. et al. Human endometrial fibroblasts derived from mesenchymal progenitors inherit progesterone resistance and acquire an inflammatory phenotype in the endometrial niche in endometriosis. Biol. Reprod. 2016; 94(5): 118. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.115.136010.
Lala D.S., Rice D.A., Parker K.L. Steroidogenic factor I, a key regulator of steroidogenic enzyme expression, is the mouse homolog of fushi tarazu-factor I. Mol. Endocrinol. 1992; 6(8): 1249-58. https://dx.doi.org/10.1210/mend.6.8.1406703.
Xue Q., Lin Z., Yin P., Milad M.P., Cheng Y.H., Confino E. et al. Transcriptional activation of steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5’ CpG island in endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3261-7. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2007-0494.
Utsunomiya H., Cheng Y.H., Lin Z., Reierstad S., Yin P., Attar E. et al. Upstream stimulatory factor-2 regulates steroidogenic factor-1 expression in endometriosis. Mol. Endocrinol. 2008; 22(4): 904-14. https://dx.doi.org/10.1210/me.2006-0302.
Tsai S.J., Wu M.H., Lin C.C., Sun H.S., Chen H.M. Regulation of steroidogenic acute regulatory protein expression and progesterone production in endometriotic stromal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86(12): 5765-73. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.86.12.8082.

Поступила 02.07.2020

Принята в печать 05.03.2021

Калиматова Донна Магомедовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова
Минздрава России. Тел.: +7(926)922-77-07. E-mail: 9227707@gmail.com. ORCID: 0000-0002-2487-9086. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9.
Доброхотова Юлия Эдуардовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Тел.: +7(495)722-63-99. E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru. ORCID: 0000-0002-7830-2290. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9.

Для цитирования: Калиматова Д.М., Доброхотова Ю.Э. Современные представления о роли генетических нарушений в этиологии и патогенезе эндометриоза.
Акушерство и гинекология. 2021; 3: 44-49
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.44-49

Современные представления о роли генетических нарушений в этиологии и патогенезе эндометриоза

Калиматова Д.М., Доброхотова Ю.Э.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме