Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболева­ний гениталий у женщин

Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р.

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва
Представлены данные исследования, проведенного с использованием препарата изопринозин, обладающего выраженным противовирусным эффектом. Отмечено, что применение изопринозина способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии папиллома-ассоциированных заболеваний. Возможность комбинированного использования препарата и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, уменьшению количества местных деструктивных воздействий.

Ключевые слова

папилломавирусная инфекция
изопринозин
заболевания шейки матки
деструктивные методы лечения
CIN

Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются одной из важнейших проблем в акушерстве и гинекологии. Данный вирус вызывает целый ряд инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек. В настоящее время известно уже более 200 типов папилломавирусов, причем 40 из них поражают мочеполовые органы.

В связи с резким ростом инфицированности населения ВПЧ, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, привлекают внимание врачей различных специальностей [1]. Согласно данным ВОЗ, папилломавирусная инфекция является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем, в Европе и значимой проблемой общественного здравоохранения [14].

На сегодняшний день доказано, что папилломавирусная инфекция является ведущей причиной рака шейки матки [15, 20, 18]. При инвазивном раке шейки матки в 95–100% случаев выявляется ВПЧ.

Как показали исследования последних лет, большинство женщин на протяжении жизни инфицируются ВПЧ. Так, например, более 80% женщин заражаются ВПЧ уже через 2 года после начала половой жизни, при этом даже при наличии одного полового партнера 20% женщин являются зараженными ВПЧ [10, 13]. ВПЧ обнаруживают у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака шейки матки. При этом нередко определяется инфицированность различными типами ВПЧ, в том числе у женщин с нормальной цитологией. Риск инфицированности одним штаммом ВПЧ не снижает риска инфицированности филогенетически родственным типом вируса.

Рак шейки матки является не только медицинской, но и социальной проблемой. Ежегодно в мире
регистрируется до 500 тыс. новых случаев этого заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком [19]. В Европе рак шейки матки занимает 2-е место в структуре онкологических заболеваний у женщин в возрасте от 15 до 45 лет. В России заболеваемость раком шейки матки
составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения, ежегодный прирост заболеваний среди молодых
женщин составляет от 2 до 5%, удельный вес запущенных стадий увеличился на 35 – 45%, смертность составляет от 6000 до 8000 лиц ежегодно [13, 14]. На сегодняшний день рак шейки матки является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей у женщин в возрасте 35 – 40 лет.

Папилломавирусы являются антропонозными возбудителями, т. е. передача их возможна только
от человека к человеку. Основным путем заражения ВПЧ является половой (включая оральногенитальные контакты и анальный секс). Есть вероятность сохранения в течение определенного времени вирусов в отшелушивающихся клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом (бородавки), вероятен контактнобытовой путь заражения при условии микроповреждений кожи.

Доказана возможность передачи папилломавирусной инфекции от матери плоду с поражением гортани (ларингеальный папилломатоз) и появлением аногенитальных бородавок у новорожденного, а также способность поражать клетки трофобласта, что может являться причиной прерывания беременности [15, 20].

Инкубационный период при заражении ВПЧ составляет от 3 мес до нескольких лет.
Œ
Факторами риска инфицирования ВПЧ являются :
• раннее начало половой жизни,
• наличие более 3 половых партнеров,
• наличие одного полового партнера, у которого множество половых партнеров,
• курение,
• наличие других инфекций, передающихся половым путем (ИППП),
• нарушение иммунитета,
• факторы окружающей среды, условия жизни и работы.
По онкогенной опасности для человека условно выделяют три группы типов папилломавирусов
(см. таблицу):
• неонкогенные папилломавирусы ‒ никогда не вызывают озлокачествление вызванного ими
процесса;
• онкогенные папилломавирусы низкого риска при определенных условиях (достаточно редко) могут вызвать озлокачествление вызванного процесса;
• онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска ‒ под влиянием различных факторов вызывают озлокачествление вызванного ими процесса и являются доказанным этиологическим фактором рака шейки матки.

Таблица. Папилломавирусы разных типов и вызываемые ими заболевания.

Частое инфицирование характерно для молодых женщин и особенно для подростков (рис. 1, см. на вклейке) [11].

Течение папилломавирусной инфекции во многом зависит от состояния иммунной системы. В 70–80% случаев оно может быть транзиторным, и тогда наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от ВПЧ. Столь благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы.

Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этом случае требуется наблюдение и постоянный контроль состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [11, 19].

В 20–30% случаев при ВПЧ-инфекции наблюдается прогрессирование заболевания. После элиминации вируса у части женщин сохраняются субклинические проявления инфекции, которые могут переходить в клиническую фазу у женщин с нарушением иммунитета [12]. ВПЧ довольно долго персистирует в многослойном плоском эпителии, что способствует рецидивированию заболевания.

Следует отметить и то, что папилломавирусная инфекция часто сочетается с другими ИППП, что
оказывает существенное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз и, что
немаловажно, устойчивость к проводимой терапии.

По варианту течения и глубине поражения ВПЧ-ассоциированные заболевания нижнего отдела гениталий делятся на следующие формы [3, 11, 12]:

1. Клинические (видимые невооруженным глазом):
– экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, папиллярные, папуловидные);
– симптоматические цервикальные интраэпителиальные неоплазии.

2. Субклинические (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при
кольпоскопии и/или цитологическом либо гистологическом исследовании):
– плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
– малые формы (различные поражения многослойного плоского эпителия и метапластического эпителия с единичными койлоцитами); – кондиломатозный цервицит/вагинит.

3. Латентные (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при
обнаружении ДНК ВПЧ).

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) или плоскоклеточные интраэпителиальные
поражения (SIL) и рак шейки матки:
‒ CIN I – слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;
‒ CIN II – умеренная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;
‒ CIN III – тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них;
‒ микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией. Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и наоборот, достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профилактического осмотра. Длительная персистенция ВПЧ в ткани органов нижнего отдела генитального тракта способна провоцировать развитие предраковых и раковых процессов.

Целый ряд онкологических заболеваний связан с высокоонкогенными типами ВПЧ, в первую очередь с 16 и 18 [16, 19], в их числе рак шейки матки, рак прямой кишки, рак влагалища и вульвы, рак полового члена, рак гортани, рак ротовой полости.
­
ƒ Для диагностипи ВПЧ-ассоциированных заболеваний применяются следующие методы исследования:
• клинические;
• цитологические (Pap-test);
• расширенная кольпоскопия;
• подтверждение наличия ДНК ВПЧ в цервикальном эпителии (ПЦР);
• определение вирусной нагрузки метод Hybride Capture (ВПЧ-Digene-тест), позволяющее выявить
число копий ДНК онкогенных вирусов;
• ПЦР в режиме реального времени;
• жидкостная цитология;
• морфологическое исследование;
• определение онкомаркеров – онкобелков p16, Кi67;
• сканирование шейки матки в режиме реального времени (TruScreen) и др.

TruScreen представляет собой портативный диагностический сканер, позволяющий идентифицировать наличие предраковых процессов тканей шейки матки в режиме реального времени при обычном гинекологическом обследовании с помощью специального зонда, наконечник которого содержит электроды для измерения сопротивления ткани и источники света для измерения оптических свойств ткани.

Высокочувствительной методикой определения ВПЧ является Digene-тест. Данная методика позволяет выявить папилломавирус, определить его тип и принадлежность к высоко- или низкоонкогенной группе и зафиксировать его клинически значимую концентрацию в тканях. Это служит важным прогностическим признаком.

Digene-тест является общепринятым во всем мире, поскольку, опираясь на его результаты, можно разработать единые критерии тактики лечения. Кроме того, в силу высокой клинической чувствительности и специфичности данный метод рекомендуется для проведения скрининга.

На сегодняшний день существуют программы скрининга рака шейки матки, включающие в себя цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест) и при его аномальных результатах – кольпоскопию и гистологическое исследование. Проведение скрининга рекомендовано женщинам от 25 до 50 лет с интервалом 3 года и каждые 5 лет у женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Широкое внедрение скрининга позволило своевременно выявлять доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки, определить этиологические факторы и проводить адекватное лечение. Например, в Финляндии благодаря внедрению скрининга на общенациональном
уровне удалось снизить заболеваемость и смертность вследствие рака шейки матки на 75–85%.

Распространенность инфицированности ВПЧ среди женщин разного возраста, %

В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ВПЧ-ассоциированной инфекцией не существует. Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено деструктивными методиками, такими как:

• применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.);
• химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, солкодерм и др.);
• физическая деструкция (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная абляция, фотодинамическая терапия).

Деструктивные методики при всей своей эффективности являются достаточно травматичными, а иногда вызывают нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки. Кроме того, могут сопровождаться рецидивами и резкой манифестацией процесса [11].

На современном этапе продолжаются поиски эффективных, недорогих, малотравматичных и безопасных методов лечения.

При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительным персистированием вирусов, закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые рассматриваются как вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы [5, 8].

Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [5, 13, 21, 22].

Современный взгляд на лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний подтверждает необходимость применения противовирусной и иммуномодулирующей терапии, так как состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции.

Иммуномодулирующие препараты подавляют репликацию вируса, усиливают защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями.

Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя в лечении не только пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, но и с другими вирусными инфекциями, является синтетический аналог инозина – Inosine Pranobex (изопринозин).

Inosine Pranobex (изопринозин) оказывает двойное действие – иммуномодулирующее и противовирусное, состоит из двух компонентов: активного компонента – инозина, метаболита пурина (1,9-дигидро-9-в-D-рибофуранозило6Н-пурин-6-OH) и вспомогательного компонента, повышающего доступность инозина для лимфоцитов (соли 4-ацетамидобензойной кислоты с N,N-диметиламино-2-пропанолом).

Препарат подавляет репликацию ДНК и РНК ВПЧ посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения и способствует восстановлению клеточного звена иммунитета.

Inosine Pranobex (изопринозин) включен в европейские стандарты лечения больных с папилломавирусной инфекцией и считается иммуномодулятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметических эффектов, активирует пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток (NK)-киллеров, уравновешивает баланс клеточного и гуморального звена в иммунной системе [4, 13, 18]. Стимулируя биохимические процессы в макрофагах, усиливает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Кроме того, параллельно повышает продукцию цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и усиливает синтез антител.

Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения составляет 50 мин и связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения – 3–5 ч, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Inosine Pranobex (изопринозин) не рекомендуется применять иммунодепрессанты и лекарственные средства с нефротоксическим действием.

Рекомендуемая доза препарата взрослым составляет 50 мг/кг в сутки, разделенные на 3–4 приема. При папилломавирусной инфекции взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в день в 3–4 приема в течение 14‒28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в 3–4 приема в день либо в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14–28 дней, далее с трехкратным повторением
указанного курса с интервалами 1 мес.

При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом 10–14 дней [4].

Проанализировав данные по применению иммуномодуляторов, J. Rhodes [21] считает, что противовирусный эффект Inosine Pranobex связан с его способностью усиливать продукцию IFN-α.

В медицинской практике изопринозин начал применяться с 1973 г. в США, а с 1978 г.- в странах Евросоюза. Под различными торговыми названиями препарат зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных (в том числе папилломавирусных) и иммунодефицитных заболеваний. Более чем за 35-летний период медицинского применения изопринозина было проведено около 60 клинических исследований по эффективности и переносимости препарата.

Исследования, проведенные в ряде ведущих научных учреждений России и других стран, показали, что Inosine Pranobex (изопринозин) достоверно повышает эффективность лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе CIN и даже рака шейки матки, уменьшая выраженность клинических проявлений, ускоряя реконвалесценцию, повышая резистентность организма [2, 3, 9–11].

Ряд авторов сообщают об эффективности комбинированного лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. На первом этапе лечения больные по поводу CIN и рака шейки матки по показаниям подвергались деструктивным методам лечения (электрокоагуляция, криодеструкция, лазеровапоризация, электроконизация). На втором этапе проводилось противовирусное лечение, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания
[6, 12]. Было отмечено, что применение Inosine Pranobex (изопринозин) до операции (1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) сопровождается значительным снижением активности ВПЧ 16-го и 18-го типов, определяемых при ПЦР-диагностике. Уже после первого курса лечения тест на вирус был отрицательным у 77,8% больных [9–11]. В 2008 г. была разработана и внедрена программа «АСТРА» ‒ общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. Программа «АСТРА» разработана и внедрена на основе принципов доказательной медицины. В программе принимали участие 250 практикующих гинекологов и дерматовенерологов из 26 городов России. В исследование был включен 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин).

Inosine Pranobex (изопринозин) применялся при остроконечных кондиломах, CIN, субклиинических формах ВПЧ в комбинированном режиме.

Результаты исследования показали, что лечение остроконечных кондилом изопринозином оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I – у 90% пациенток, комбинированное лечение CIN II – в 82% случаев, при лечении субклинической формы ВПЧ эффективность достигала 91% [11,12].

Эффективность применения изопринозина в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний была изучена в поликлиническом отделении ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова (рис. 2, см. на вклейке) [11,12].

Поожительные результаты применения изопринозина в лечении DGX-ассоциированных заболеваний, %

Результаты исследования свидетельствуют о достоверном уменьшении (в 3 раза) частоты рецидива заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, при применении изопринозина.

Клинически выраженный эффект улучшения самочувствия пациенток с прекращением патологических выделений (бели) обнаружен после монотерапии с Inosine Pranobex в 72,4 % случаев, а элиминация вирионов ВПЧ- инфекции – в 66% наблюдений, что было подтверждено результатами Digene-теста [12].

Клинические проявления хронического вульвовагинита и цервицита, ассоциированного с ВПЧ, сопровождаются изменениями системного и локального иммунитета, что может проявляться снижением выработки фактора некроза опухоли и повышением продукции интерлейкина-10 клетками эпителия, снижением интерферона-α и повышением сывороточного интерферона в периферической крови наряду с изменениями клеточного иммунитета. Данные, полученные при применении Inosine Pranobex при вульводинии, обусловленной хроническим инфекционно-воспалительным процессом, свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения (этиотропная антибактериальная терапия и Inosine Pranobex) была достоверно выше и составила 87,5% против 50% при антибактериальной монотерапии [11, 12].

Рассматривая влияние препарата на ВПЧ, необходимо отметить, что Inosine Pranobex (изопринозин) предотвращает рецидив ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Использование противовирусных препаратов снижает вероятность персистенции ВПЧ и воз-никновения рецидивов заболевания. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Комбинированное использование Inosine Pranobex и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в том числе при выявлении нескольких серотипов, включая высокоонкогенные 16-й и 18-й типы, со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий.

Таким образом, комплексную терапию ВПЧ-ассоциированных заболеваний, включающую деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективную.

Список литературы

1. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. – М.: Медлит. ‒ 2004.
2. Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н. и др. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки //Фарматека. – 2005. ‒ № 3 – С. 72–75.
3. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В. Н. Прилепской. ‒ М.: МЕДпресс, 1999.
4. Инструкция по медицинскому применению препарата. Рег. удостоверение П №015167/01-110210.
5. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Кутуева Ф.Р. и др. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции: Рекомендации для врачей. ‒ СПб. ‒Великий Новгород, 2007.
6. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И. и др. //Гинекология. ‒ 2005. ‒ Т. 7. ‒ С. 170–174.
7. Костава М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта// Гинекология. ‒ 2000. ‒ Т. 2, № 3. ‒ С. 89.
8. Нестерова И.В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитов с инфекционным синдромом // Вестн. МЕДСИ. ‒ 2009. ‒ № 3. ‒ С. 24‒32.
9. Новиков А.И, Кононов А.В., Ваганова И.Г. ИППП и экзоцервикс. ‒ М.: Медицина, 2002.
10. Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р. и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности
Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией //Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – Т. 25, № 1 – С. 134‒135.
11. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Рус. мед. журн. ‒ 2008. ‒ Т. 16, № 1. ‒С. 5–9.
12. Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. и др. Эффективность применения Изопринозина при лечении вульводинии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами // Рус. мед. журн. ‒ 2009. ‒ Т. 17, № 16. ‒ С. 1046–1048.
13. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. ‒ Изд. 2-е. ‒ М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008.
14. Стратегический документ «Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ в Европейском регионе» ‒ ВОЗ, 2008.
15. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. ‒ М., 2011.
16. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer/ C. A. Cancer Clin. ‒ 2002. ‒ Vol. 52. ‒ P. 342–362.
17. IARC WHO PressRelease 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25—65 in reducing mortality. 03 May 2004.
18. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. CDC reports 2006‒2008. MMWR 2006, 55; RR‒ 11: 62‒7 http://www.cdc.gov/std
19. Russomano F., Reis A., Camargo M. et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review // Rev. Paul Med. –2000. – Vol. 118, № 4. – P. 109–115.
20. Nagai Y. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence? // Gynecol. Oncol. – 2000. – Vol. 79, № 2. – P. 294‒299.
21. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies // Clin. Exp. Immunol. ‒ 2002. ‒Vol. 130. ‒ P. 363–369.
22. Harper D.M., Franco E..L, Wheeler C. et al. // Lancet. ‒2006. ‒ Vol. 367. ‒ P. 1247‒1255.

Об авторах / Для корреспонденции

Прилепская Вера Николаевна, д-р мед. наук, проф., зав. поликлиническим отд-нием, зам. дир. по науке ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (8-495)438-69-34
E-mail: v_prilepskaya@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.