Полинеоплазия органов женской репродуктивной системы и наследственность

Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Паукер В., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П.

ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва; Клиническая больница Бремен-Норд, Бремен, Германия
Цель исследования. Изучение клинических и генетических ассоциаций опухолей у женщин с полинеоплазией органов репродуктивной системы.
Материал и методы. Проанализированы клинические данные, а также семейный анамнез 635 больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН) репродуктивной системы (включая 2318 их родственников 1-й степени родства старше 20 лет), находившихся на лечении в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России за последние 20 лет. С помощью технологии биочипов определяли частоту встречаемости восьми мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у 520 больных полинеоплазией. Также с помощью электрофореза и ПЦР-секвенированием аберрантного участка было проведено ДНК-тестирование мутаций в генах системы репарации MLH1, MSH2, MSH6 у 35 пациентов с ПМЗН репродуктивной системы и толстой кишки.
Результаты. Выявленные в процессе нашего исследования случаи ПМЗН репродуктивной системы следует считать наследственно обусловленными. Проведенные молекулярно-генетические исследования показали, что частота мутаций BRCA1у больных полинеоплазией с поражением яичников была существенно выше (53,85%), чем у больных солитарным раком яичников (10,13%). Кроме того, врожденные дефекты системы репарации неспаренных оснований ДНК (MSH2, MLH1 и MSH6) были обнаружены в 37% наблюдений у больных ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки.
Заключение. Роль как наследственных, так и спорадических мутаций в этиопатогенезе и прогнозе ПМЗН репродуктивной системы чрезвычайно высока. Своевременная их идентификация особенно важна для родственников онкологических больных, поскольку позволит разработать стратегию по профилактике рака.

Ключевые слова

полинеоплазия
рак органов репродуктивной системы
наследственность

Изучение первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) начинается со времен Авиценны (Ибн Сина), которому принадлежит первое документированное описание случая двустороннего поражения молочных желез. Затем в 1793 году лондонским хирургом Джоном Пирсоном было представлено наблюдение последовательного развития у больной рака правой молочной железы, затем левой и, наконец, рака тела матки. Более широко сообщения о ПМЗН стали появляться в европейской литературе лишь в первой половине XIX века. Однако и по сей день в большинстве своем они носят описательный характер и несут информацию лишь об отдельных клинических случаях или небольших сериях подобных наблюдений.

Напоминаем, что под первичной множественностью опухолей в настоящее время понимают независимое возникновение и развитие у одного больного двух или более новообpазований. При этом пораженными могут быть не только разные органы различных систем, но и парные (молочные железы, легкие и другие), а также мультицентрически один орган [1].

По времени возникновения выделяют синхронные (возникшие одновременно) и метахронные (возникшие через определенные промежутки времени) пеpвично-множественные опухоли. Сочетанный тип возникновения (синхронно-метахронный и метахронно-синхронный) может встречаться при тройной и более комбинации опухолей [1].

Считается, что чаще всего ПМЗН болеют женщины, и при этом у них в основном поражаются органы репродуктивной системы, а опухоли являются преимущественно гормонозависимыми. Более того, отдельно был выделен синдром гормонозависимых аденокарцином в составе полинеоплазии [1].

И все же, по имеющимся наблюдениям, ПМЗН могут быть одним из проявлений различных наследственных синдромов, которые развиваются в большинстве случаев из-за наличия мутаций в генах-супрессорах опухоли [1, 2]. И поэтому риск развития полинеоплазии выше для лиц из наследственно отягощенных семей [1, 2].

Поэтому целью настоящего исследования является изучение клинических и генетических ассоциаций опухолей у женщин с ПМЗН органов репродуктивной для повышения эффективности ранней диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний.

Материал и методы исследования

Проанализированы клинические данные 635 боль­ных ПМЗН репродуктивной системы, находившихся на лечении в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России за последние 20 лет.

Проведен анализ семейного анамнеза больных ПМЗН репродуктивной системы. В исследование были включены 2318 родственников 1-й степени родства больных полинеоплазией старше 20 лет. В качестве контроля использовали группы больных единственным раком аналогичных локализаций. Опытные и контрольные выборки составляли жители г. Москвы и Московской области. Анализ полученных данных осуществлялся как с помощью стандартных статистических методов, так и специальными методами генетического анализа.

Частоту встречаемости восьми мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 (185delAG, 300Т>G, 4153delA, 4158A>G и 5382insC в гене BRCA1, 695insT и 6174delTв гене BRCA2, варианта 1100delC в гене CHEK2) определяли с помощью метода био­логических микрочипов, сочетающего мультиплексную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и гибридиза­цию с олигонуклеотидными биочипами, у 520 женщин, находившихся на лечении в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России.

Также проведено ДНК-тестирование мутаций в генах системы репарации MLH1, MSH2, MSH6 у 35 пациентов с ПМЗН репродуктивной системы и толстой кишки. Определение мутации в генах системы репарации проводилось в клиниках ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, объектом исследования была ДНК, выделенная из крови пациентов методом ПЦР с помощью электрофореза и ПЦР-секвенированием аберрантного участка.

Результаты исследования и обсуждение

Для того чтобы приблизиться к пониманию биологических закономер­но­стей про­яв­ле­ния ПМЗН, необходимо изучить как семейные, так и клиничес­кие ассоци­ации раз­личных форм опухолей. За последние 20 лет в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России ПМЗН органов женской репродуктивной системы были выявлены у 635 больных. При этом злокачественные новообразования яичников чаще всего сочетались с опухолями молочной железы – в 102 (38,63%) наблюдениях, тела матки – в 79 (30,0%) наблюдениях и толстой кишки – в 27 (10,09%) наблюдениях. Таким образом, было установлено, что в подавляющем большинстве случаев при полинеоплазии у женщин отмечается совместное проявление таких форм опухолей, как злокачественные новообразования яичников, тела матки, молочной железы и толстой кишки. При анализе семейного анамнеза этих больных было установлено, что одно­типные локализации опухолей в этих семьях были выявлены в 20% наблюдений, а 16% их родственников страдали полинеоплазией. Из 2318 родственников 1-й степени родства больных полинеоплазией у 19 (0,8%) была выявлена более чем одна первичная опухоль, что значительно превышает популяционную частоту ПМЗН г. Москвы и Московской области (0,008%). Таким образом, необходимо отметить, что выявленные в процессе нашего исследования случаи ПМЗН можно считать наследственно обусловленными, так как вероятность случайного накопления аналогичных поражений в семьях при такой низкой популяционной частоте чрезвычайно мала.

Самой частой разновидностью семейных опухолевых заболеваний у женщин является наследственный рак молочной железы. Его вклад в общую встречаемость рака молочной железы составляет примерно 5–10% [3, 4]. «Классические» разновидности наследственного рака молочной железы ассоциированы также с высоким риском развития рака яичников, поэтому в медицинской литературе обычно используется термин «синдром рака молочной железы/рака яичников» (breast-ovarian cancer syndrome). Доля наследственного рака молочной железы/рака яичников в общей заболеваемости рака яичников еще более заметна. Считается, что как минимум 10–15% случаев рака яичников можно объяснить присутствием генетического фактора [5].

Однако наиболее объективную информацию для формирования групп повышенного риска развития злокачественных новообразований дает ДНК-диагностика. Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований было открытие генов BRCA1 и BRCA2, выявление мутаций которых на сегодняшний день стало уже рутинным.

В нашем исследовании 520 женщин, которым определялась частота встречаемости восьми мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2, по количеству первичных опухолей были поделены на четыре группы: больные солитарным раком яичника (n=79); больные ПМЗН с поражением яичников (n=26); больные солитарным раком молочной железы (n=410); больные ПМЗН обеих молочных желез (n=5).

У пациенток с диагнозом «солитарный рак яичников» мутации в гене BRCA1обнаружено в 8 (10,13%) наблюдениях, из них один случай с мутацией 185delAG (1,47%) и семь с мутацией 5382insC (8,66%). При этом средний возраст больных раком яичников, не являющихся носителями мутаций, составил 61,2±10,9 года, а средний возраст пациенток-носителей мутаций был значительно ниже и составил 52,5±10,1 года (р<0,01) (табл. 1).

В группе больных ПМЗН с поражением яичников мутации в гене BRCA1 были выявлены в 18 (54,55%) наблюдениях, из них 2 случая с мутацией 185delAG (6,06%), 5 случаев с мутацией 300Т>G (15,15%), два – с мутацией 4153delA (6,06%) и 9 случаев с мутацией 5382insC (27,28%). Средний возраст пациенток – не носителей мутаций составил 57,6±13,7 года, что значительно превышает средний возраст больных полинеоплазией носителей мутаций (их средний возраст составил 43,0±5,8 года).

У больных солитарным раком молочной железы частота 4 исследуемых мутаций в гене BRCA1 составила 5,1% (n=21), а в гене BRCA2 – 0,5% (n=2), что не противоречат популяционным частотам мутаций в этих генах в европейских странах [1]. При этом наследственный рак молочной железы в основном ассоциируется с мутацией 5382insC гена BRCA1 (табл. 2).

При диагностике мутаций в генах BRCA1/2 из 5 больных ПМЗН обеих молочных желез только в одном наблюдении была обнаружена мутация 6174delT в гене BRCA2. В 4 наблюдениях была выявлена мута­ция 5382insC гена BRCA1.

Следует отметить, что в изучаемых нами группах мутациии1100delC в гене CHEK2 обнаружено не было. Можно предположить, что данная мутация не ассоциирована с риском развития рака яичников, однако для подтверждения этого факта необходимы дальнейшие исследования. Что касается мутаций в гене BRCA2, то это соответствует полученным ранее данным о частоте подобных мутаций при раке яичников в других популяциях. В отличие от BRCA1 мутации гена BRCA2 могут носить соматический характер и выявляться на поздних стадиях спорадического рака яичников [6].

Синдром Линча. Кроме того, у больных ПМЗН репродуктивной системы часто встречается синдромом наслед­ст­венного неполи­поз­ного колоре­к­­таль­ного рака (ННКРР), или синдром Ли­н­ча [2]. Главным признаком этого синдрома является развитие в молодом возрасте опухолей толстой кишки и/или злокачественных опухолей эндометрия и/или яичников. До выявления генов, ассоциированных с этим синдромом, предрасположенность к нему устанавливали на основании клинических признаков и семейного генетического анамнеза. В связи с чем для этого синдрома были разработаны специфические так называемые Амстердамские критерии (Х.Ф. Васен, 1999 г.) [2], которые подразумевают:

  • наличие в семье трех и более родственников, пораженных раком толстой кишки, один из которых – родственник первой степени родства;
  • последовательное поражение раком толстой кишки родственников в двух поколениях;
  • один и более случай рака толстой кишки, диагностированный у родственников в возрасте до 50 лет;
  • отсутствие полипоза в каждом случае рака толстой кишки.

Еще раз отметим, что достоверную информацию для определения групп высокого риска развития ПМЗН несет ДНК-диагностика. Известно, что причинами возникновения синдрома Линча являются гены системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair): MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 [2]. Основная их функция заключается в исправлении ошибок репликации ДНК и неточности репарации двунитевых разрывов. Нарушение работы генов MSH2, MLH1, MSH3 и/или PMS2 связано с мутационными изменениями в протоонкогенах и генах супрессорах опухоли, приводящими к возникновению опухолей [2].

Изучая данные международных исследований, хочется обратить внимание, что мутация любого из генов системы репарации резко увеличивает риск возникновения рака яичников – до 10%, рака эндометрия – до 71%, рака толстой кишки у женщин – до 85% [7].

В работе определялась частота встречаемости трех ключевых генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair): MLH1, MSH2, MSH, у больных с синдромом Линча. Анализируя уже имеющиеся в канцер-регистре ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России данные, установлено, что в группе больных ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки мутации в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК были выявлены в 13 (37%) наблюдений. У больных ПМЗН эндометрия и толс­той кишки чаще всего выявлялась мутация в гене MSH6.

В качестве клинического примера приведем родословную больной П. (рисунок).

Как следует из родословной, отец (II-1) перенес операцию по поводу рака прямой кишки (в институте проктологии), умер от прогрессирования заболевания (метастазов в легких) в возрасте 64 лет. Поражение пробанда (пациентки) метахронным первично-множественным раком эндометрия в 50 лет и слепой кишки в 53 года и наличие в семье заболевания раком прямой кишки у отца пробанда соответствуют наследственному варианту заболевания раком – синдрому ННКРР. Пациентке предложено провести ДНК-диагностику мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6. При исследовании ДНК, выделенной из крови пробанда, в гене MSH2 обнаружена мутация c.1170 delT (p.Leu390Leufs*21). Выявленное носительство герминальной мутации в гене MSH2 подтверждает наследственный вариант рака толстой кишки. Таким образом, для пробанда риск развития рака толстой кишки в течение жизни составляет 85%, 2/3 из которого поражает правую половину толстой кишки. Риск развития рака желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, мочевыводящей системы составляет от 30 до 60%. Возможно также развитие аденом толстой кишки, кератоакантом и эпителиом кожи. Поскольку синдром ННКРР имеет доминантный тип наследования, риск развития рака толстой кишки для дочери (из родословной IV-4), для брата и его детей (III-2, IV-1,2,3) составляет 50%. Для диагностики возможного носительства обнаруженной мутации для этих членов семьи рекомендовано прямое молекулярно-генетическое тестирование гена MSH2.

Заключение

Таким образом, взаимосвязь и взаимообусловленность проявления первых и вторых первичных опухолей при полинеоплазии определяется генетическими факторами, которые объясняют частое совместное наследование и проявление при ПМЗН у женщин таких форм опухолей, как рак молочной железы, толстой кишки, яичников и эндометрия, что предполагает сходный механизм канцерогенеза. Последние данные представляют для клиницистов особый интерес, поскольку если у больного ПМЗН одна из первичных опухолей соответствует указанным выше локализациям, то можно ожидать появления в отдельно взятых семьях аналогичных солитарных опухолей у родственников. И наоборот, при накоплении злокачественных опухолей однотипных локализаций у родственников высока вероятность проявления в семьях первично-множественного поражения. Своевременная идентификация этих генетических нарушений позволяет разрабатывать наиболее эффективную стратегию для лечения уже протекающего заболевания и осуществлять профилактику других злокачественных новообразований, что особенно важно не столько для самих больных, сколько прежде всего для их родственников, у которых еще не возникла опухолевая патология.

Список литературы

1. Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю., Кашурников А.Ю., Огай Д.С., Наседкина Т.В. Гормональная контрацепция и рак: за и против. Онкогинекология. 2012; 3: 10-6.

2. Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П., Тырсина Е.Г., Кашурников А.Ю. Хирургическая тактика в лечении больных раком толстой кишки и синдроме Линча. Онкогинекология. 2014; 1: 19-25.

3. Акуленко Л.В. Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы. Онкогинекология. 2012; 1: 24-32.

4. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010; 11(4): 258-66.

5. Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г., Калиничева Е.В. Два пути развития серозного рака яичников. Онкогинекология. 2014; 3: 42-8.

6. Hannaford P.C., Selvaraj S., Elliott A.M., Angus V., Iversen L., Lee A.J. Cancer risk among users of ral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners oral contraception study. Br. Med. J. 2007; 335(7621): 651.

7. Geary J., Sasieni P., Houlston R., Izatt L., Eeles R., Payne S.J. et al. Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Fam. Cancer. 2008; 7(2): 163-72.

Поступила 20.02.2016

Принята в печать 25.03.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Паяниди Юлия Геннадьевна, д.м.н., с.н.с. отделения гинекологического ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Жорданиа Кирилл Иосифович, д.м.н., профессор, в.н.с. отделения гинекологического ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Паукер Владимир, директор клиники Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum Bremen-Nord, Bremen
Сельчук Владимир Юрьевич, д.м.н., профессор, главный врач ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Адрес: 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Казубская Татьяна Павловна, д.м.н., с.н.с. лаборатории онкогенетики ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Для цитирования: Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Паукер В., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П. Полинеоплазия органов женской репродуктивной системы и наследственность. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 68-72.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.9.68-72

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.