Пролапс тазовых органов (ПТО) – это мультифакторное заболевание с аддитивным вкладом причин, синдромальным характером, различными сроками манифестации и течением, высоким уровнем фенотипической гетерогенности, определяемой взаимодействием генов, а также влиянием факторов внешней среды [1]. Пролапс гениталий (ПГ) сопровождается рядом анатомо-топографических и физиологических нарушений смежных органов, приводящих к снижению трудоспособности и качества жизни больных.
По степени выраженности и стадиям развития пролапса было разработано несколько различных классификаций (Porges, 1963; Baden, 1972; Beecham, 1980). Известны отечественные классификации пролапса гениталий, предложенные И.Ф. Славянским и М.С. Малиновским. В настоящее время к практическому применению утверждена международная классификация POP-Q (Pelvic Оrgan Prolapse Qualification), которая была официально принята The International Continence Society в октябре 1995 г., American Urogynecologic Society в январе 1996 г. и the Society of Gynecologic Surgeons в марте 1996 г. [2].
Распространенность заболевания ПГ составляет 11–50% в зависимости от этнического состава населения и обычаев [3]. Так, в России занятость хирургической койки больными ПГ в отделениях оперативной гинекологии составляет 28–38,9% [4, 5]. В странах Европы ПГ выявляется у 30,8% населения [6], в странах Ближнего Востока – в 19,9–49,6% [7, 8]. В Северной (Египет), Восточной Африке (Гамбия) частота ПГ среди гинекологических заболеваний составляет 46–56% и занимает 2 место в показаниях к гистерэктомии после разрыва матки в родах [8, 9]. Что касается расовой принадлежности, то частота ПГ 2-й степени в африканской популяции может колебаться от 26 до 68,6%, в азиатской популяции – 67%, в европейской популяции – от 28% и выше [10].
Одним из предрасполагающих факторов возникновения ПГ являются роды через естественные родовые пути. Даже неосложненные роды могут способствовать развитию ПГ в 18% случаев, в отличие от 3% нерожавших женщин [11]. Ведущей причиной, лежащей в основе развития тазовых дисфункций после родов, по мнению J. Ashton-Miller [12], является перерастяжение пудендального нерва. В работе Т.Ю. Смольновой и соавторов (2007) была показана клиническая взаимосвязь между тяжестью ПГ и изменениями микроциркуляции с развитием гиперемического типа кровоснабжения на системном уровне [13]. У женщин с ПГ обнаружили снижение тонуса сосудов, активацию пейсмекерного гладкомышечного компонента, лабильность прекапиллярных сфинктеров и изменения в нервных волокнах по сравнению с контрольной группой [14].
Ряд исследователей указывает на важность в этиологическом отношении акушерского анамнеза пациенток [15, 16]. Так, было установлено, что у пациенток, паритет которых равен 2,08–2,5 и более, ПГ развивается значительно чаще, чем у пациенток, имеющих паритет 1,2–2,0. Выявлена зависимость возраста первородящих и последующего развития ПГ. Пациентки, первые роды у которых произошли в возрасте 28,9 года, в последующем имели значительно чаще ПГ по сравнению с первородящими в 24,9 года [15].
Травматичные роды (акушерские щипцы и разрывы промежности) также, по мнению ряда авторов, способствуют развитию дисфункций тазового дна в последующие 5–10 лет после родов [17]. По мнению H. Aytan, даже эпизиотомия может способствовать развитию ПГ [18].
Среди других факторов, способствующих развитию ПГ, обсуждаются ожирение 72% [13] и курение, которые повышают риск развития не только тяжелых форм ПГ, но и образование эрозий после использования сетчатых имплантов более чем в 3 раза при хирургической коррекции ПГ [19].
Как показали проведенные исследования, в 66,7% случаев при возникновении ПГ в значительной степени снижается качество жизни пациенток вследствие нарушения функции тазовых органов [20], а в отдельных случаях происходит полная социальная дезадаптация больных, что является не только серьезной медицинской, но и социально-экономической проблемой. Для своевременного назначения профилактических мероприятий, устранения травмирующих факторов особенно важно выявление группы риска по развитию ПГ. В последние годы много работ посвящено исследованию генетических аспектов развития ПГ, которые связаны с мутациями в генах коллагена, эластина, различных компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – основными структурными компонентами соединительной ткани.
Генетические факторы могут объяснить приблизительно 30% заболеваемости ПГ [21], отягощенная наследственность повышает риск развития ПГ в 2–3 раза [22] и является предрасполагающим фактором более раннего дебюта и более быстрого прогрессирования заболевания [23]. Частота встречаемости наследственного ПГ может достигать 26,3% [24]. Так недержание мочи у нерожавших и рожавших сестер может достигать 47,6% и 49,7% соответственно [25].
Установлено, что ПГ встречается при генерализованной дисплазии соединительной ткани: у пациенток с ПГ в 88,3% случаев было подтверждено сочетание ПГ и первичного пролапса митрального клапана, который является маркером соединительнотканных дисплазий [26]. U. Schwarze [27] была установлена взаимосвязь полиморфизма аллеля гена col3al с развитием IV (васкулярного) типа синдрома Элерса–Данлоса, который характеризуется развитием фатальных осложнений (разрывы аневризм, полых органов). Идиопатический пролапс митрального клапана может быть рассмотрен как предиктор развития ПГ [26, 28]. Кроме того, сопутствующая гипермобильность суставов у пациенток с ПГ может достигать 36%, причем в 66% случаев она сочетается с пролапсом сводов влагалища [26, 28].
Частота развития ПГ и недержания мочи при напряжении у пациенток с синдромом Марфана достигает 33 и 42% соответственно, а при синдроме Элерса–Данлоса – 50 и 75% [29]. В работе Э.В. Земцовского показано, что синдром Марфана, связанный с дефектом гена фибриллина, в основе клинических проявлений которого лежат изменения, связанные с деградацией эластических волокон, в ряде случаев трудно дифференцировать от марфаноподобного фенотипа ввиду их общих проявлений: подвывиха хрусталика, пролапса митрального клапана, искривления позвоночника, деформации грудной клетки [30]. Однако требуются дополнительные к клиническим критерии, позволяющие выявить группу риска по развитию ПГ. В свою очередь, отсутствие единой концепции генеза развития ПГ обусловливает актуальность изучения данной проблемы. Учитывая наличие большого количества малых недифференцированных и перекрестных форм дисплазии соединительной ткани, исследования в этой области у пациенток с ПГ могут представлять определенный интерес [23].
Работой А.Г. Ящук показана взаимосвязь полиморфизма генов витамина D (vdr3) (по аналогии с рецепторами стероидных гормонов) с повышенным риском развития пролапса органов малого таза. По мнению автора, генотипы Ff и Bb гена vdr3 являются маркерами повышенного риска развития пролапса органов малого таза [31].
В основном исследования, направленные на уточнение генетических предикторов развитии ПГ, проводили с исследованием структуры и функционирования генов, кодирующих различные компоненты соединительной ткани.
В настоящее время известно 19 типов коллагена. К основным фибриллярным относят коллагены I, II, III, V, XI типов; к ассоциированным с фибриллами – коллагены IX, XII, XIV, XVI, XIX типов; к формирующим сети – коллагены IV, VIII, X типов, к образующим микрофибриллы и «заякоренные» фибриллы – коллагены VI,VII соответственно и др. Синтез коллагена начинается в клетке и завершается в межклеточном матриксе с развитием целого ряда посттрансляционных изменений и модификаций: гидроксилирование пролина и лизина, гликозилирование гидроксилизина с образованием проколлагена и др.
Дефицит синтеза или деградацию коллагеновых и эластических волокон связывают с развитием ПГ. Так, большинство исследователей сообщают о снижении коллагена, преимущественно III типа, у больных с ПГ [32], в то время как замена нуклеотида G-T в Sp1-сайте гена col1а1 не влияет на частоту развития ПГ [33].
Также известно, что недостаток меди (Cu) – важного кофактора, принимающего участие в транспорте фермента в ЭЦМ, может способствовать нарушению прочности цепей коллагена [34].
Одним из важных компонентов посттрансляционной модификации коллагена является лизилоксидаза – внеклеточный медьсодержащий фермент, который играет ключевую роль, обусловливая гомеостаз соединительной ткани, в то время как лизилоксидазоподобные ферменты LOX и LOXL1 осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, что усиливает механическую прочность фибрилл [35]. Отсутствие (нокаут) гена loxl1 у мышей, также как и снижение его экспрессии приводит к развитию ПГ [36]. В исследованиях C.K. Wieslander и соавт. (2006) обнаружено снижение экспрессии loxl1 у женщин с ПГ в перименопаузальном периоде [37], что приводит к низкой активности белка LOXL1, а вследствие этого – к синтезу несостоятельной соединительной ткани. Однако, в исследовании L. Zacchigna была выявлена повышенная экспрессия мРНК loxl1 в крестцово-маточных связках у больных с ПГ [38].
Наряду с коллагеном, одним из основных структурных элементов ЭЦМ является эластин. Если коллаген обусловливает прочность тканей, то эластин обеспечивает их растяжимость (резиноподобные свойства).
Волокна эластина состоят из гликобелков – фибриллинов (FBN1, FBN3), фибулинов (FBLN1, 2, 5) и эмилинов (EMILIN1, 2, 3, 4). Фибулин (FBLN) – белок межклеточного матрикса, ассоциированный с фибронектином, ламинином, протеогликанами и др. В исследованиях на лабораторных мышах W. Kobak (2005) было выявлено, что снижение экспрессии генов fbln-3 и fbln-5, ответственных за развитие эластических волокон, было связано с развитием ПГ, в то время как снижение экспрессии генов fbln-1 и fbln-2 не влияло на частоту развития ПГ [39]. Похожие результаты исследований о роли экспрессии мРНК фибулина-5 и степени ее снижения в передней стенке влагалища были получены P. Takacs [40], причем снижение уровня экспрессии коррелировало с тяжестью ПГ [41]. J. Jian указал в своей работе, что аналогичные изменения были выявлены у пациенток с ПГ в крестцово-маточных связках [42]. Кроме того, мыши, у которых отсутствовали гены фибулина во время беременности и после родов, демонстрировали развитие ПГ [39]. Таким образом, ген fbln5 может рассматриваться как один из наиболее перспективных для изучения в качестве гена предрасположенности к развитию ПГ.
Также было установлено, что к снижению упругости эластических волокон париетальной фасции таза (fascia endopelvic) может приводить снижение концентрации десмозина (производное лизина, входящее в состав эластина). Так, исследования J. Klutke показали [43], что при тяжелых степенях ПГ концентрация десмозина в крестцово-маточных связках была снижена до 103,3±59,3 у пациенток с ПГ, по сравнению с контрольной группой без ПГ (120,5±47,4), а при полной протрузии гениталий и тазового дна – до 50,6±25,8. Роды в анамнезе также изменяли упругость эластических волокон. Так, при наличии двух и более родов в анамнезе концентрация десмозина была снижена до 99,9±60,7 pmolD/mgP; экспрессия лизилоксидазы (LOX), LOXL1 и LOXL2 – в 8,2, 5,0 и 15,2 раза по сравнению с контролем соответственно; экспрессия фибулина-5 (FBLN5 – белок, ответственный за развитее эластических волокон) была увеличена в 3,1 раза.
Что касается изучения особенностей ряда протеинов, включенных в биохимический процессинг: семейство лизилоксидазы, фибулины, ламинины, а также матриксные металлопротеиназы (ММР) и их тканевые ингибиторы (ТIMP), эластаза и ингибиторы α1-антитрипсина, то установлено их участие в процессах формирования и ремоделирования соединительной ткани, а также деградации ЭЦМ.
Ремоделирование волокон ЭЦМ осуществляется посредством MMP, которые продуцируются нормальными или трансформированными клетками: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, остеокластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. ММР имеют субстратную специфичность: коллаген I, II, III типов расщепляют коллагеназы (ММP-1, ММP-8, ММP-13); коллагены IV, V типов, а также эластин, фибронектин, ламинин и желатин – желатиназы и стромелизины и др. MMP — семейство внеклеточных Zn-зависимых эндопептидаз, которые играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани, в процессах нормального развития матрикса, в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференцировки клеток, апоптозе и др.
Также X. Wang указывает на способность ММР приводить к деградации всех типов белков межклеточного матрикса. В настоящее время известно 28 ММР, из них, по данным литературы, в возникновении и развитии ПГ играют роль только ММР 1, 2, 3, 9, а также TIMP1 [44]. Однако однозначных данных за участие той или иной ММР в развитии ПГ нет. Например, один их полиморфизмов гена mmp1 ассоциирован с риском развития ПГ [45]. В то же время, по мнению M.M. Ferrari и соавт. (2012), полиморфизм гена mmp3 значимо не связан с риском развития ПГ. Имеются сообщения о том, что аллельные полиморфизмы гена mmp9 rs17576AG и MMP9 rs17576GG (rs – обозначение всех полиморфизмов по референсному сиквенсу человека) ассоциированы с ПГ [46].
Проведены исследования по изучению роли ламининов. Ламинины — это семейство крупных адгезивных гликопротеинов, являющихся ключевыми компонентами базальных мембран, обладающих сродством с другими белками соединительной ткани и участвующих в их объединении, а также в клеточной дифференцировке, адгезии, миграции, формировании фенотипа клетки.
Дефекты генов большинства ламининов lama1, 2, 3, 4, lamb1, 2, lamc1 и lamc2 приводят к тяжелым формам мускульной дистрофии и буллезного эпидермолиза. Учитывая роль продуктов этих генов в соединительной ткани, эти гены первоначально были предложены как гены-кандидаты, ассоциированные с ПГ высокой степени. Было показано, что полиморфизм гена lamc1 rs10911193 может рассматриваться как предиктор раннего развития ПГ [21].
Изучается роль гомеозисных генов Hox, определяющих эмбриональное развитие урогенитального тракта в развитии ПГ. У пациенток с ПГ обнаружено снижение экспрессии Hoxa11 и генов коллагена I и III типов при одновременном увеличении экспрессии mmp2. В то же время N. Yılmaz и соавт. (2014) не подтверждают такую зависимость [47].
Учитывая структуру диафрагмы таза, составляющими компонентами которой являются гладкомышечные волокна, представляется актуальным изучение их особенностей, выявленных у пациенток с ПГ. В своих исследованиях Л.В. Адамян, Т.Ю. Смольнова (2007) показали, что для больных с ПГ, даже при начальных его формах, характерна тенденция к редукции гладкомышечного компонента в тканях, имеющих мезенхимальное происхождение [48]. Авторами M.K. Boreham, C.Y. Wai в 2002 г. также подтверждено, что доля гладких мышц в передней стенке влагалища была значительно снижена у женщин с ПГ [49]. Пучки гладких мышц в кардинальных и крестцово-маточных связках у женщин с ПГ и недержанием мочи были беспорядочно организованы и по структуре тоньше, чем у тех, кто не имел ПГ или недержания мочи [50]. Имеются исследования, подтверждающие редукцию гладкой мускулатуры в передней стенке влагалища у женщин с ПГ в сравнении с женщинами без ПГ [49].
Доказана опосредованная роль в генезе ПГ кальдесмона, основной функцией которого является регуляция активности других актин-связывающих белков. Непропорциональное увеличение уровня кальдесмона по отношению к миозину может привести к ингибированию гладкомышечной сократимости [51]. Как показано в работе M.R. Boreham (2002), антагонистом кальдесмона является Са2+-кальмодулин, так как он конкурентно связывается с кальдесмоном [49].
Главным компонентом сократительных волокон мышц является белок миозин, который состоит из тяжелых (H) и легких (L) цепей в разном количестве в зависимости от типа миозина. Исследованиями A.G. Visco и соавт. (2003) при изучении биопсии лобково-копчиковой мышцы у пациенток с ПГ было выявлено превышение в 11,8 раза экспрессии генов тяжелых цепей гладкой мускулатуры и в 5,8 раза – киназы легких цепей миозина [52]. Также специфическую двигательную функцию мышечных клеток и их цитоскелет определяет ген γ-актин. По сообщению S. Athanasiou и соавт. (2010), уровень экспрессии гена γ-актина гладкой мускулатуры был более чем в 2 раза выше у женщин с ПГ, чем в бессимптомной группе [53].
Что касается широкомасштабного поиска ассоциированных полиморфизмов в исследовании, проведенном K. Allen-Brady, проанализирован 1 млн полиморфизмов и выявлен полиморфизм в длинном плече 9-й хромосомы (9q21), в значительной степени ассоциированной с развитием ПГ [43]. До проведения данного исследования не было предположений о наличие гена-кандидата развития ПГ.
Таким образом, несмотря на актуальность проблемы ПГ, этиопатогенез, а главное – возможность выявления группы риска и проведение профилактических мероприятий до сих пор представляет сложности. Требуются дальнейшие исследования с учетом строгих критериев отбора больных, предусматривающих максимально гомогенный состав групп (с учетом паритета, особенностей течения родов, возраста, наличия или отсутствия клинических признаков дисплазии соединительной ткани), с использованием современных молекулярно-генетических методов анализа.
